Расширение фенома и вариома скелетных дисплазий

Цель: Описать опыт обследования большой когорты пациентов с различными формами скелетных дисплазий, у которых проведена молекулярная диагностика: 411 пациентов из 288 семей.

Методы: Детальная фенотипическая характеристика и секвенирование нового поколения (панельное и экзомное секвенирование).

Результаты: В ходе анализа выявлены 224 патогенных или вероятно патогенных варианта в 123 генах, связь которых со скелетными дисплазиями установлена или предполагается; 54 варианта (24%) ранее не были описаны. Кроме того, мы предлагаем рассматривать 5 генов в качестве генов-кандидатов заболеваний, поскольку имеются предполагающие их связь биологические данные: WNT3A, SUCO, RIN1, DIP2C и PAN2. Фенотипически наша когорта охватывает 36 установленных фенотипических категорий Международной нозологии скелетных дисплазий, а также 18 новых фенотипов скелетных дисплазий, которые невозможно классифицировать в рамках этих категорий, например новую скелетную дисплазию, связанную с C3orf17. Мы также описываем новые фенотипические проявления заболеваний, связанных с хорошо известными генами, например фенотип, напоминающий синдром Ториелло—Кэри, при изменениях в PGAP3. В нашей когорте выявлен выраженный эффект основателя для многих генов, что позволило рассчитать минимальное бремя аутосомно-рецессивных форм скелетных дисплазий в нашей популяции (7.16E-04); этот показатель значительно выше среднемирового.

Выводы: Расширение представлений о фенотипической, аллельной и локусной гетерогенности скелетных дисплазий у человека, по нашему мнению, позволит повысить частоту установления диагноза у пациентов с этими заболеваниями.