Союзники или соперники: совместное применение селективных агонистов рецепторов глюкагона и ГПП-1 у обезьян с ожирением и диабетом

Мы оценили вклад отдельных агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и рецептора глюкагона (GCGR), применяемых по отдельности и в комбинации, в поддержание энергетического гомеостаза и контроль гликемии у приматов с ожирением и диабетом, вызванными диетой. Сначала в исследовании по подбору доз определили фармакологически активные диапазоны доз селективных агонистов, после чего провели шестинедельное исследование длительного применения препаратов. Повторное подкожное введение селективного агониста GCGR (30 мкг/кг один раз в сутки) не влияло на потребление пищи и массу тела, тогда как селективный агонист GLP-1R (3 мкг/кг один раз в сутки) при монотерапии снижал потребление энергии на 18%, а массу тела — на 3,8% ± 0,9%. Комбинация обоих агонистов достоверно снижала суммарное потребление пищи на 27%, а массу тела — на 6,6% ± 0,9%. Агонист GLP-1R улучшал уровень глюкозы плазмы натощак: исходно и в конце исследования он составлял соответственно 176,7 ± 34,0 и 115,9 ± 16,1 мг/дл. Напротив, в группах, получавших агонист GCGR, отмечалось статистически незначимое повышение уровня глюкозы плазмы натощак. Для более точной оценки влияния вмешательств на гомеостаз глюкозы провели внутривенный тест толерантности к глюкозе. При длительном введении агониста GCGR гликемический ответ достоверно усиливался, тогда как у обезьян, получавших агонист GLP-1R, он достоверно снижался. В группе комбинированной терапии отмечалось статистически незначимое усиление гликемического ответа, сопровождавшееся достоверным повышением секреции инсулина. Мы пришли к выводу, что длительная стимуляция рецептора глюкагона не влияет на энергетический гомеостаз у приматов, не относящихся к человеку. В сочетании со стимуляцией GLP-1R агонизм GCGR синергически усиливает отрицательный энергетический баланс, что приводит к более выраженному снижению массы тела. Однако добавление агониста GCGR к агонисту GLP-1R ухудшает контроль гликемии у обезьян с диабетом. Поэтому долгосрочные последствия применения двойных агонистов GLP-1R/GCGR для контроля массы тела при диабете требуют дальнейшего изучения.