Секвенирование экзома при структурных аномалиях плода, выявленных при ультразвуковом исследовании (PAGE): когортное исследование

Введение: Структурные аномалии плода, выявляемые при ультразвуковом исследовании, могут иметь разные генетические причины, включая хромосомные анеуплоидии, вариации числа копий (CNV; выявляемые при хромосомном микроматричном анализе) и патогенные варианты последовательности в генах развития. При обследовании плода со структурными аномалиями обычно проводят диагностику анеуплоидий и CNV, однако клиническая польза полногеномного секвенирования нового поколения в пренатальной практике изучена недостаточно. Целью исследования было определить долю плодов со структурными аномалиями, у которых при секвенировании всего экзома (WES) выявляются варианты в генах, связанных с нарушениями развития.

Методы: В этом проспективном когортном исследовании две исследовательские группы из Бирмингема и Лондона набирали участниц в 34 отделениях медицины плода в Англии и Шотландии. После исключения анеуплоидий и крупных CNV мы с помощью WES исследовали наличие генетических вариантов в генах, связанных с нарушениями развития (диагностических генетических вариантов), у плодов со структурными аномалиями и их родителей. В исследование включали женщин, которым проводили инвазивную диагностику из-за выявленного увеличения толщины воротникового пространства или структурных аномалий плода по данным УЗИ после 11-й недели беременности. Партнёры этих женщин также должны были дать согласие на участие. Результаты секвенирования интерпретировали с использованием виртуальной панели из 1628 генов, связанных с нарушениями развития. Затем генетические результаты, соответствовавшие фенотипу структурной аномалии плода, подтверждали и сообщали после рождения ребёнка. Первичной конечной точкой, оценивавшейся у всех плодов, было выявление диагностических генетических вариантов, которые, как считалось, стали причиной аномалии развития плода.

Результаты: Набор участников проводился с 22 октября 2014 года по 29 июня 2017 года, клинические данные собирали до 31 марта 2018 года. После исключения плодов с анеуплоидиями и CNV методом WES исследовали 610 плодов со структурными аномалиями и 1202 образца родителей, соответствовавших этим плодам (596 трио «плод—оба родителя», включая две пары близнецов, и 14 пар «плод—один из родителей»). После биоинформатической фильтрации и приоритизации с учётом частоты аллеля, влияния на белок и типа наследования для рассмотрения междисциплинарной клинической комиссией отобрали 321 генетический вариант (соответствовавший 255 возможным диагнозам), расценённый как потенциально патогенный и диагностически значимый. Диагностический генетический вариант выявили у 52 из 610 плодов (8,5%; 95% ДИ 6,4–11,0); ещё у 24 плодов (3,9%) обнаружили вариант неопределённого значения, который мог иметь клиническую пользу. Выявление диагностических генетических вариантов позволяло различить синдромальные и несиндромальные аномалии плода (например, изолированный врождённый порок сердца и синдром, включающий врождённый порок сердца и нарушение способности к обучению). Диагностические генетические варианты выявляли у 22 из 143 плодов с аномалиями нескольких систем (то есть более чем с одной структурной аномалией; 15,4%), у 9 из 81 плода с аномалиями сердца (11,1%) и у 10 из 65 плодов с аномалиями скелета (15,4%); эти фенотипы чаще всего были связаны с диагностическими вариантами. Реже всего такие варианты выявляли при изолированном увеличении толщины воротникового пространства в первом триместре (≥4,0 мм): у 3 из 93 плодов (3,2%).

Выводы: WES позволяет установить генетическую причину структурных аномалий плода и точнее прогнозировать исход беременности и риск повторения аномалии при последующих беременностях. Однако в проспективно набранной когорте с широким спектром структурных аномалий доля выявленных диагностических генетических вариантов оказалась ниже, чем можно было предположить по результатам предыдущих небольших исследований, включавших меньшее число фенотипов. WES повышает выявляемость генетических заболеваний у плодов со структурными аномалиями, однако перед внедрением метода в клиническую практику необходимо тщательно отбирать случаи, чтобы максимизировать клиническую пользу.

Финансирование: Министерство здравоохранения и социальной защиты Великобритании и Wellcome Trust.