Низкая распространённость мужского микрокимеризма у женщин с синдромом Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера

Вопрос исследования: Повышена ли распространённость мужского микрокимеризма у женщин с синдромом Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера (МРКХ)? Может ли это свидетельствовать о внутриутробном воздействии крови и антимюллерова гормона (АМГ) от исчезнувшего близнеца мужского пола, которое приводит к регрессии производных мюллеровых протоков?

Краткий ответ: Преимущественное отсутствие мужского микрокимеризма у взрослых женщин с синдромом МРКХ не подтверждает нашу гипотезу о том, что внутриутробный обмен кровью с исчезнувшим близнецом мужского пола лежит в основе патофизиологического механизма заболевания.

Что известно: Этиология синдрома МРКХ неясна. Изучение фримартинизма — фенотипически сходного состояния у крупного рогатого скота — позволило выдвинуть гипотезу, что развитие мюллеровых протоков подавляется под воздействием АМГ внутриутробно. У крупного рогатого скота источником АМГ считают близнеца мужского пола; гормон передаётся при плацентарном обмене кровью. У человеческих близнецов сходный обмен клеточным материалом подтверждён выявлением химеризма, однако неизвестно, имеет ли он клинические последствия.

Дизайн исследования, размер выборки и продолжительность: Проведено наблюдательное исследование «случай—контроль» для сравнения наличия мужского микрокимеризма у женщин с синдромом МРКХ и женщин контрольной группы. Набор участниц проводили через нидерландскую ассоциацию пациенток с синдромом МРКХ, насчитывавшую 300 членов, которым направляли приглашения по электронной или обычной почте. С января по июль 2017 года в исследование включили 96 пациенток. В контрольную группу вошли 100 женщин, сообщивших, что никогда не были беременны.

Участницы, материалы, условия и методы: После получения письменного информированного согласия образцы периферической крови брали методом венепункции и выделяли геномную ДНК. Мужской микрокимеризм выявляли с помощью количественной ПЦР в реальном времени, специфичной к Y-хромосоме, с использованием маркера DYS14. Возможные другие источники микрокимеризма, например старшие братья, оценивали по данным анкетирования.

Основные результаты и роль случайности: В итоговый анализ включили 194 женщины: 95 женщин с синдромом МРКХ (средний возраст — 40,9 года) и 99 женщин контрольной группы (средний возраст — 30,2 года). У 54 женщин (56,8%) был типичный синдром МРКХ, у 41 (43,2%) — атипичный, сопровождавшийся экстрагенитальными пороками развития. Мужской микрокимеризм выявлялся в контрольной группе значимо чаще, чем в группе МРКХ (17,2% против 5,3%; P = 0,009). После поправки на возраст вероятность выявления мужского микрокимеризма в контрольной группе была в 5,8 раза выше (отношение шансов 5,84; 95% ДИ 1,59–21,47; P = 0,008). Средняя концентрация мужского микрокимеризма в положительных образцах составляла 56,0 эквивалента мужского генома на 1 000 000 клеток. Распространённость мужского микрокимеризма была сходной у женщин с типичным и атипичным синдромом МРКХ (5,6% против 4,9%; P = 0,884). Наличие микрокимеризма не было связано с возможными альтернативными источниками клеток XY — старшими братьями, переливанием крови в анамнезе или половыми контактами.

Ограничения и причины для осторожной интерпретации: Полученные данные не позволяют сделать окончательные выводы о том, происходил ли обмен АМГ на этапе эмбрионального развития у женщин с синдромом МРКХ. В исследование включали взрослых женщин, поэтому оценивали распространённость микрокимеризма, сохраняющегося длительное время. Кроме того, анализировали только кровь; теоретически клетки могли при развитии прижиться в любой части организма. Следует также учитывать, что обмен АМГ может происходить без переноса клеток XY и поэтому оставаться незамеченным при выявлении химеризма.

Более широкое значение результатов: Это первое исследование, в котором проверялась гипотеза о том, что фримартинизм вызывает синдром МРКХ у человека. Целью было установить наличие мужского микрокимеризма у женщин с синдромом МРКХ как возможного свидетельства раннего внутриутробного воздействия крови и АМГ от близнеца мужского пола, впоследствии исчезнувшего. Мужской микрокимеризм обнаружен лишь у 5,3% женщин с синдромом МРКХ — значимо реже, чем в контрольной группе (17,2%). Результаты не подтверждают повышенную распространённость мужского микрокимеризма у взрослых женщин с синдромом МРКХ как следствие внутриутробного обмена кровью. Тем не менее значимое различие в пользу контрольной группы представляет интерес для продолжающейся дискуссии о переносе микрокимерных клеток и возможных источниках клеток XY.

Финансирование и конфликт интересов: Отсутствуют.

Регистрация исследования: Нидерландский реестр исследований, NTR5961.