Дефицит железа, повышенный уровень эритропоэтина, фактор роста фибробластов 23 и смертность в общей популяции Нидерландов: когортное исследование

Введение: Данные у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) указывают на то, что дефицит железа и более высокие циркулирующие уровни эритропоэтина (ЭПО) стимулируют экспрессию и последующее расщепление гормона, регулирующего фосфатный обмен, — фактора роста фибробластов 23 (FGF23), который является фактором риска преждевременной смерти. Однако клиническое значение дефицита железа и высоких уровней ЭПО в общей популяции, а также возможная последующая роль FGF23, остаются неясными. Поэтому мы оценивали связь дефицита железа и более высоких уровней ЭПО со смертностью, а также потенциальную посредническую роль FGF23, в когорте проживающих в сообществе лиц.

Методы и результаты: Мы проанализировали 6544 проживающих в сообществе участника (возраст 53 ± 12 лет; 50% мужчин), включенных в исследование Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease (PREVEND) — проспективное популяционное когортное исследование, используя данные второго обследования (2001–2003 гг.); медиана наблюдения составила 8 лет. Мы измеряли циркулирующие показатели статуса железа, уровни ЭПО и общие уровни FGF23 в плазме. Первичной конечной точкой была смертность от всех причин. В многомерных линейных регрессионных моделях ферритин (ß = -0,43), насыщение трансферрина (TSAT) (ß = -0,17), гепсидин (ß = -0,36), растворимый рецептор трансферрина (sTfR; ß = 0,33) и ЭПО (ß = 0,28) были ассоциированы с уровнем FGF23 независимо от потенциальных смешивающих факторов. За медиану (межквартильный размах [МР]) наблюдения 8,2 (7,7–8,8) года умерли 379 (6%) участников. В многомерных регрессионных моделях Кокса более низкие уровни TSAT (отношение рисков [ОР] на 1 стандартное отклонение [СО] 0,84; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,95; P = 0,004) и более высокие уровни sTfR (ОР 1,15; 95% ДИ 1,03–1,28; P = 0,01), ЭПО (ОР 1,17; 95% ДИ 1,05–1,29; P = 0,004) и FGF23 (ОР 1,20; 95% ДИ 1,10–1,32; P < 0,001) по отдельности значимо ассоциировались с повышенным риском смерти независимо от потенциальных смешивающих факторов. После корректировки по уровням FGF23 связи TSAT (ОР 0,89; 95% ДИ 0,78–1,01; P = 0,06), sTfR (ОР 1,08; 95% ДИ 0,96–1,20; P = 0,19) и ЭПО (ОР 1,10; 95% ДИ 0,99–1,22; P = 0,08) со смертностью существенно ослабевали. FGF23 сохранял связь со смертностью (ОР 1,15; 95% ДИ 1,04–1,27; P = 0,008) после корректировки по уровням TSAT, sTfR и ЭПО. Анализ медиации показал, что FGF23 объяснял 31% связи между TSAT и смертностью; аналогично, FGF23 объяснял 32% связи между sTfR и смертностью и 48% связи между ЭПО и смертностью (для непрямого эффекта во всех анализах P < 0,05). Основными ограничениями исследования были обсервационный дизайн и отсутствие данных об интактном FGF23 (iFGF23), что не позволило установить, обусловлены ли полученные результаты повышением iFGF23 или С-концевых фрагментов FGF23.

Выводы и значимость: В этом исследовании функциональный дефицит железа и более высокие уровни ЭПО по отдельности были ассоциированы с повышенным риском смерти в общей популяции. Полученные данные позволяют предположить, что FGF23 может участвовать в связи между функциональным дефицитом железа, повышением ЭПО и смертностью. Необходимы исследования стратегий, направленных на коррекцию дефицита железа и снижение уровней FGF23.