Эффективность и безопасность ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространённой гепатоцеллюлярной карциномой, ранее леченных сорафенибом: рандомизированное клиническое исследование CheckMate 040

Значимость: У большинства пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) заболевание выявляют на распространённой стадии, когда потенциально радикальное лечение уже невозможно; поэтому необходимы новые варианты терапии. Сочетание ниволумаба с ипилимумабом может улучшить клинические результаты по сравнению с монотерапией ниволумабом.

Цель: Оценить эффективность и безопасность ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространённой ГЦК, ранее получавших сорафениб.

Дизайн, условия и участники: CheckMate 040 — многоцентровое, открытое, много когортное исследование фазы 1/2. В когорте ниволумаба в сочетании с ипилимумабом пациентов рандомизировали с 4 января по 26 сентября 2016 года. После рандомизации информация о группе лечения была скрыта. Медиана наблюдения составила 30,7 месяца. Дата отсечения данных для этого анализа — январь 2019 года. Пациентов набирали в 31 центре в 10 странах и территориях Азии, Европы и Северной Америки. Критериями включения были распространённая ГЦК с вирусом гепатита B или C или без него, ранее леченная сорафенибом. Всего рандомизировали 148 пациентов (50 в группу A и по 49 в группы B и C).

Вмешательства: Пациентов в соотношении 1:1:1 рандомизировали к получению либо ниволумаба 1 мг/кг в сочетании с ипилимумабом 3 мг/кг каждые 3 недели (4 введения), с последующим введением ниволумаба 240 мг каждые 2 недели (группа A); либо ниволумаба 3 мг/кг в сочетании с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 3 недели (4 введения), с последующим введением ниволумаба 240 мг каждые 2 недели (группа B); либо ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели в сочетании с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель (группа C).

Основные конечные точки и показатели: Совместными первичными конечными точками были безопасность, переносимость и частота объективного ответа. Также оценивали длительность ответа (по оценке исследователя с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1).

Результаты: Из 148 участников 120 были мужчинами (81%). Медиана возраста составила 60 лет (межквартильный размах 52,5–66,5). На момент отсечения данных (январь 2019 года) медиана наблюдения составила 30,7 месяца (межквартильный размах 29,9–34,7). Частота объективного ответа по оценке исследователя составила 32% (95% ДИ 20–47%) в группе A, 27% (95% ДИ 15–41%) в группе B и 29% (95% ДИ 17–43%) в группе C. Медиана длительности ответа не была достигнута в группе A (диапазон 8,3–33,7+ месяца) и составила 15,2 месяца (4,2–29,9+ месяца) в группе B и 21,7 месяца (2,8–32,7+ месяца) в группе C. Нежелательные явления, связанные с лечением, любой степени тяжести зарегистрированы у 46 из 49 пациентов (94%) в группе A, у 35 из 49 (71%) в группе B и у 38 из 48 (79%) в группе C; зарегистрирована 1 смерть, связанная с лечением (в группе A; пневмонит 5-й степени).

Выводы и значимость: В этом рандомизированном клиническом исследовании сочетание ниволумаба с ипилимумабом имело приемлемый профиль безопасности, многообещающую частоту объективного ответа и стойкие ответы. Режим группы A (4 введения ниволумаба 1 мг/кг и ипилимумаба 3 мг/кг каждые 3 недели с последующим введением ниволумаба 240 мг каждые 2 недели) получил ускоренное одобрение в США на основании результатов этого исследования.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov: NCT01658878.