Эффективность и безопасность ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространённой гепатоцеллюлярной карциномой, ранее леченных сорафенибом: рандомизированное клиническое исследование CheckMate 040

Значимость: У большинства пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) заболевание выявляют на распространённой стадии, когда потенциально радикальное лечение невозможно; поэтому необходимы новые варианты терапии. Сочетание ниволумаба с ипилимумабом может улучшить клинические исходы по сравнению с монотерапией ниволумабом.

Цель: Оценить эффективность и безопасность ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространённой ГЦК, ранее получавших сорафениб.

Дизайн, условия и участники: CheckMate 040 — многоцентровое открытое многоортогрупповое исследование фазы 1/2. В когорте ниволумаба с ипилимумабом рандомизацию пациентов проводили с 4 января по 26 сентября 2016 г. После рандомизации информация о группе лечения была ослеплена. Медиана наблюдения составила 30,7 месяца. Дата отсечения данных для этого анализа — январь 2019 г. Пациентов включали в 31 центре в 10 странах и территориях Азии, Европы и Северной Америки. Критериям включения соответствовали пациенты с распространённой ГЦК (с гепатитом B или C и без него), ранее леченные сорафенибом. Всего рандомизировали 148 пациентов (50 в группу A и по 49 в группы B и C).

Вмешательства: Пациентов в соотношении 1:1:1 рандомизировали для получения либо ниволумаба 1 мг/кг плюс ипилимумаба 3 мг/кг каждые 3 недели (4 введения), затем ниволумаба 240 мг каждые 2 недели (группа A); либо ниволумаба 3 мг/кг плюс ипилимумаба 1 мг/кг каждые 3 недели (4 введения), затем ниволумаба 240 мг каждые 2 недели (группа B); либо ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели плюс ипилимумаба 1 мг/кг каждые 6 недель (группа C).

Основные исходы и методы оценки: Совместными первичными конечными точками были безопасность, переносимость и объективная частота ответа. Также оценивали длительность ответа (по оценке исследователя с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

Результаты: Из 148 участников 120 были мужчинами (81%). Медиана возраста составила 60 лет (межквартильный размах 52,5–66,5). На дату отсечения данных (январь 2019 г.) медиана наблюдения составляла 30,7 месяца (межквартильный размах 29,9–34,7). По оценке исследователя объективная частота ответа составила 32% (95% ДИ, 20–47%) в группе A, 27% (95% ДИ, 15–41%) в группе B и 29% (95% ДИ, 17–43%) в группе C. Медиана длительности ответа не была достигнута в группе A (диапазон 8,3–33,7+ месяца) и составила 15,2 месяца (4,2–29,9+ месяца) в группе B и 21,7 месяца (2,8–32,7+ месяца) в группе C. Нежелательные явления, связанные с лечением, любой степени зарегистрированы у 46 из 49 пациентов (94%) в группе A, у 35 из 49 (71%) в группе B и у 38 из 48 (79%) в группе C; отмечен 1 летальный исход, связанный с лечением, — пневмонит 5-й степени (группа A).

Выводы и значимость: В этом рандомизированном клиническом исследовании сочетание ниволумаба с ипилимумабом продемонстрировало контролируемую безопасность, многообещающую объективную частоту ответа и стойкие ответы. Режим лечения в группе A (4 введения ниволумаба 1 мг/кг плюс ипилимумаба 3 мг/кг каждые 3 недели, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели) был ускоренно одобрен в США на основании результатов этого исследования.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov: NCT01658878.