Долутегравир в сочетании с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом или тенофовира дизопроксилом фумаратом по сравнению с эфавирензом, эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом фумаратом при начальной терапии инфекции ВИЧ-1 (ADVANCE): результаты рандомизированного исследования фазы 3 с оценкой не меньшей эффективности на 96-й неделе

Введение: В исследовании ADVANCE сравнивали эффективность и безопасность двух схем антиретровирусной терапии первой линии — долутегравира в сочетании с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом фумаратом либо тенофовира алафенамидом — с третьей схемой, ранее рекомендованной ВОЗ: эфавирензом в сочетании с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом фумаратом. В настоящей работе представлены данные за 96 недель.

Методы: Это рандомизированное открытое исследование фазы 3 с оценкой не меньшей эффективности проводилось на двух исследовательских площадках в Йоханнесбурге (Южная Африка); участников набирали в 11 государственных клиниках Йоханнесбурга. В исследование включали лиц в возрасте 12 лет и старше с инфекцией ВИЧ-1, массой тела не менее 40 кг, не получавших антиретровирусную терапию в течение предыдущих 6 месяцев, с клиренсом креатинина более 60 мл/мин (более 80 мл/мин у лиц младше 19 лет) и концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме не менее 500 копий/мл. Беременных и пациентов с туберкулёзом исключали. Сотрудники исследования распределяли участников в соотношении 1:1:1 с помощью компьютеризированной системы рандомизации. Рандомизацию стратифицировали по возрасту (от 12 до 18 лет и 19 лет и старше). Участники получали одну из следующих схем: фиксированную комбинацию тенофовира алафенамида 25 мг и эмтрицитабина 200 мг в виде препарата для приёма внутрь один раз в сутки в сочетании с долутегравиром 50 мг один раз в сутки; фиксированную комбинацию тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг и эмтрицитабина 200 мг один раз в сутки в сочетании с долутегравиром 50 мг один раз в сутки; либо фиксированную комбинацию тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабина 200 мг и эфавиренза 600 мг один раз в сутки. Первичной конечной точкой эффективности была доля участников с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий/мл на 48-й неделе; эти результаты были опубликованы ранее. В настоящей работе представлена ключевая вторичная конечная точка эффективности — доля участников с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий/мл на визите на 96-й неделе. Анализ проводили у всех участников, получивших хотя бы одну дозу любого исследуемого препарата; заранее установленная граница не меньшей эффективности составляла −10%. Также представлены данные о безопасности, включая клинические показатели, результаты двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и лабораторные показатели. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT03122262.

Результаты: В период с 17 января 2017 года по 14 мая 2018 года обследовали 1453 человека, из которых в исследование включили 1053: 351 участника распределили в группу тенофовира алафенамида, эмтрицитабина и долутегравира, 351 — в группу тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина и долутегравира и 351 — в группу тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина и эфавиренза. Все участники получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата и были включены в первичный анализ. На 96-й неделе концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий/мл была достигнута у 276 (79%) из 351 участника в группе тенофовира алафенамида, эмтрицитабина и долутегравира, у 275 (78%) из 351 участника в группе тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина и долутегравира и у 258 (74%) из 351 участника в группе тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина и эфавиренза. Во всех трёх сравнениях была установлена не меньшая эффективность. Доля пациентов с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом, на 96-й неделе была низкой во всех группах лечения. В группе тенофовира алафенамида, эмтрицитабина и долутегравира изменения костной плотности были менее выраженными, чем в двух других группах. Средняя прибавка массы тела была значительной: 7,1 кг (SD 7,4) в группе тенофовира алафенамида, эмтрицитабина и долутегравира, 4,3 кг (6,7) в группе тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина и долутегравира и 2,3 кг (7,0) в группе тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина и эфавиренза; у женщин она была больше, чем у мужчин. В группе тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина и эфавиренза 10 (3%) из 351 участника прекратили лечение из-за нежелательных явлений, связанных с терапией; наиболее распространёнными были нарушения функции печени (n=4) и сыпь (n=4).

Выводы: Необходимы дальнейшие исследования средне- и долгосрочных метаболических и клинических последствий значительной прибавки массы тела, наблюдавшейся у участников, получавших эти схемы антиретровирусной терапии, а также динамики изменения массы тела с течением времени, особенно у женщин.

Финансирование: Агентство США по международному развитию, Unitaid, Южноафриканский совет по медицинским исследованиям, ViiV Healthcare.