Широкий транскрипционный ответ эпителия пищевода человека на ингибиторы протонной помпы

Введение: Ингибиторы протонной помпы (ИПП) признаны основным методом лечения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) — аллергического воспалительного заболевания слизистой оболочки пищевода. Механизмы ответа эпителия пищевода на ИПП изучены недостаточно.

Цель: Мы предположили, что ИПП способны противодействовать изменениям в эпителии пищевода, опосредованным ИЛ-13 и имеющим значение для патогенеза ЭоЭ.

Методы: Транскрипционный ответ клеток пищевода человека на ИЛ-13 и ИПП омепразол и эзомепразол оценивали с помощью ОТ-ПЦР и секвенирования РНК. Секрецию цитокинов измеряли методом мультиплексного анализа и с помощью ИФА.

Результаты: Эпителиальные клетки пищевода человека выраженно отвечали на стимуляцию ИПП: при лечении омепразолом и эзомепразолом индуцировался набор из 479 общих ключевых генов. Транскрипционный ответ на ИПП частично опосредовался сигнальным путем рецептора ароматических углеводородов (AhR): антагонист AhR GNF-351 изменял экспрессию примерно 200 генов, особенно генов, связанных с метаболическими процессами и регуляцией клеточной гибели. Лечение ИПП обращало изменения экспрессии примерно 20% генов транскриптомного ответа на ИЛ-13. Среди генов, экспрессия которых повышалась в ответ на ИПП, функциональный анализ выявил обогащение генами, связанными с метаболизмом, процессами окисления и ответом на неправильно свернутые белки. Среди генов с пониженной экспрессией преобладали гены, связанные с делением клеток и организацией цитоскелета; эти же функциональные категории были обогащены среди генов транскриптомного ответа при ЭоЭ, изменения экспрессии которых обращались под действием ИПП. Кроме того, ИПП снижали вызванную ИЛ-13 пролиферацию эпителиальных клеток пищевода.

Выводы: ИПП оказывают широкое действие на эпителий пищевода: они подавляют транскрипционные процессы, связанные с пролиферацией клеток, и противодействуют изменениям, вызванным ИЛ-13. Полученные результаты подчёркивают важную роль сигнального пути AhR в опосредовании этих эффектов.