Тесты Xpert MTB/RIF Ultra и Xpert MTB/RIF для диагностики внелёгочного туберкулёза и выявления устойчивости к рифампицину у взрослых

Введение: Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) и Xpert MTB/RIF — рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) быстрые тесты амплификации нуклеиновых кислот, широко применяемые для одновременного выявления комплекса Mycobacterium tuberculosis и устойчивости к рифампицину в мокроте. В настоящем обновлении нашего предыдущего обзора внелёгочного туберкулёза (Kohli, 2018) мы оценили новые данные для актуализации политики ВОЗ (Consolidated Guidelines (Module 3), 2020).

Цель: Оценить диагностическую точность Xpert Ultra и Xpert MTB/RIF для выявления внелёгочного туберкулёза и устойчивости к рифампицину у взрослых с предполагаемым внелёгочным туберкулёзом.

Методы поиска: Поиск проводили в специализированном регистре Кокрейновской группы по инфекционным заболеваниям, MEDLINE, Embase, Science Citation Index, Web of Science, Latin American Caribbean Health Sciences Literature, Scopus, ClinicalTrials.gov, Международной платформе регистрации клинических исследований ВОЗ, Международном реестре стандартных номеров рандомизированных контролируемых исследований и ProQuest без ограничений по языку публикации. Поиск исследований Xpert Ultra выполняли 2 августа 2019 года и 28 января 2020 года.

Критерии отбора: Поперечные и когортные исследования с использованием образцов не из дыхательных путей. Изучались следующие формы внелёгочного туберкулёза: туберкулёзный менингит, плевральный, лимфатического узла, костно-суставной, мочеполовой, перитонеальный, перикардиальный и диссеминированный туберкулёз. В качестве референсных методов для выявления туберкулёза использовали культуральное исследование и составной референсный стандарт, определённый в каждом исследовании; для выявления устойчивости к рифампицину — фенотипическое исследование лекарственной чувствительности и линейный зондовый анализ.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо друг от друга извлекали данные, оценивали риск систематической ошибки и применимость исследований с помощью инструмента QUADAS-2. Для выявления туберкулёза проводили отдельный анализ в зависимости от типа образца и референсного стандарта; объединённые значения чувствительности и специфичности с 95% кредибельными интервалами (CrI) оценивали с использованием двумерной модели. Для трёх форм внелёгочного туберкулёза применяли метааналитическую модель скрытого класса. Достоверность доказательств оценивали по системе GRADE.

Основные результаты: В обзор вошли 69 исследований: в 67 оценивали Xpert MTB/RIF, в 11 — Xpert Ultra, причём в девяти исследованиях оценивали оба теста. Большинство исследований проводили в Китае, Индии, Южной Африке и Уганде. В целом риск систематической ошибки был низким в отношении отбора пациентов, индексного теста, а также последовательности и сроков выполнения исследований; в отношении референсного стандарта он был низким в 49% исследований и неопределённым в 43%. Применимость по критерию отбора пациентов в большинстве исследований оценить не удалось из-за неопределённости характеристик клинических условий.

Цереброспинальная жидкость. Xpert Ultra (6 исследований): объединённые чувствительность и специфичность Xpert Ultra по сравнению с культуральным исследованием составили соответственно 89,4% (79,1–95,6; 89 участников; доказательства низкой достоверности) и 91,2% (83,2–95,7; 386 участников; доказательства умеренной достоверности). Среди 1000 человек, у 100 из которых имеется туберкулёзный менингит, положительный результат Xpert Ultra получили бы 168 человек; у 79 из них (47%) туберкулёза не было бы (ложноположительные результаты). Отрицательный результат получили бы 832 человека; у 11 из них (1%) туберкулёзный менингит имелся бы (ложноотрицательные результаты).

Xpert MTB/RIF (30 исследований): объединённые чувствительность и специфичность по сравнению с культуральным исследованием составили соответственно 71,1% (62,8–79,1; 571 участник; доказательства умеренной достоверности) и 96,9% (95,4–98,0; 2824 участника; доказательства высокой достоверности). Среди 1000 человек, у 100 из которых имеется туберкулёзный менингит, положительный результат Xpert MTB/RIF получили бы 99 человек; у 28 из них (28%) туберкулёза не было бы. Отрицательный результат получили бы 901 человек; у 29 из них (3%) туберкулёзный менингит имелся бы.

Плевральная жидкость. Xpert Ultra (4 исследования): объединённые чувствительность и специфичность по сравнению с культуральным исследованием составили соответственно 75,0% (58,0–86,4; 158 участников; доказательства очень низкой достоверности) и 87,0% (63,1–97,9; 240 участников; доказательства очень низкой достоверности). Среди 1000 человек, у 100 из которых имеется плевральный туберкулёз, положительный результат Xpert Ultra получили бы 192 человека; у 117 из них (61%) туберкулёза не было бы. Отрицательный результат получили бы 808 человек; у 25 из них (3%) плевральный туберкулёз имелся бы.

Xpert MTB/RIF (25 исследований): объединённые чувствительность и специфичность по сравнению с культуральным исследованием составили соответственно 49,5% (39,8–59,9; 644 участника; доказательства низкой достоверности) и 98,9% (97,6–99,7; 2421 участник; доказательства высокой достоверности). Среди 1000 человек, у 100 из которых имеется плевральный туберкулёз, положительный результат Xpert MTB/RIF получили бы 60 человек; у 10 из них (17%) туберкулёза не было бы. Отрицательный результат получили бы 940 человек; у 50 из них (5%) плевральный туберкулёз имелся бы.

Аспират из лимфатического узла. Xpert Ultra (1 исследование): чувствительность и специфичность Xpert Ultra по сравнению с составным референсным стандартом составили соответственно 70% (51–85; 30 участников; доказательства очень низкой достоверности) и 100% (92–100; 43 участника; доказательства низкой достоверности). Среди 1000 человек, у 100 из которых имеется туберкулёз лимфатических узлов, положительный результат Xpert Ultra получили бы 70 человек, и ни у одного из них (0%) туберкулёза не было бы. Отрицательный результат получили бы 930 человек; у 30 из них (3%) туберкулёз лимфатических узлов имелся бы.

Xpert MTB/RIF (4 исследования): объединённые чувствительность и специфичность по сравнению с составным референсным стандартом составили соответственно 81,6% (61,9–93,3; 377 участников; доказательства низкой достоверности) и 96,4% (91,3–98,6; 302 участника; доказательства низкой достоверности). Среди 1000 человек, у 100 из которых имеется туберкулёз лимфатических узлов, положительный результат Xpert MTB/RIF получили бы 118 человек; у 37 из них (31%) туберкулёза не было бы. Отрицательный результат получили бы 882 человека; у 19 из них (2%) туберкулёз лимфатических узлов имелся бы.

Для аспирата из лимфатического узла объединённая специфичность Xpert MTB/RIF по сравнению с культуральным исследованием составила 86,2% (78,0–92,3), что было ниже показателя при использовании составного референсного стандарта. При применении модели скрытого класса объединённая специфичность Xpert MTB/RIF составила 99,5% (99,1–99,7), что соответствовало показателю, полученному при использовании составного референсного стандарта.

Устойчивость к рифампицину. Xpert Ultra (4 исследования): объединённые чувствительность и специфичность составили соответственно 100,0% (95,1–100,0; 24 участника; доказательства низкой достоверности) и 100,0% (99,0–100,0; 105 участников; доказательства умеренной достоверности). Среди 1000 человек, у 100 из которых имеется устойчивость к рифампицину, положительный результат Xpert Ultra (устойчивость выявлена) получили бы 100 человек; ни у одного из них (0%) устойчивости к рифампицину не было бы. Отрицательный результат (чувствительность к рифампицину) получили бы 900 человек; ни у одного из них (0%) устойчивость к рифампицину не выявлялась бы.

Xpert MTB/RIF (19 исследований): объединённые чувствительность и специфичность составили соответственно 96,5% (91,9–98,8; 148 участников; доказательства высокой достоверности) и 99,1% (98,0–99,7; 822 участника; доказательства высокой достоверности). Среди 1000 человек, у 100 из которых имеется устойчивость к рифампицину, положительный результат Xpert MTB/RIF (устойчивость выявлена) получили бы 105 человек; у 8 из них (8%) устойчивости к рифампицину не было бы. Отрицательный результат (чувствительность к рифампицину) получили бы 895 человек; у 3 из них (0,3%) устойчивость к рифампицину имелась бы.

Выводы авторов: Xpert Ultra и Xpert MTB/RIF могут быть полезны для диагностики внелёгочного туберкулёза. Чувствительность тестов зависит от типа внелёгочного образца; при этом для большинства образцов специфичность высока, и положительный результат у людей без туберкулёза встречается редко. При туберкулёзном менингите по сравнению с культуральным исследованием Xpert Ultra имел более высокую чувствительность и более низкую специфичность, чем Xpert MTB/RIF. Чувствительность и специфичность Xpert Ultra и Xpert MTB/RIF для выявления устойчивости к рифампицину были сходными. В будущих исследованиях необходимо учитывать ограничения культурального исследования как референсного стандарта при работе с образцами с низким содержанием микобактерий и искать способы устранения этого ограничения.