Черепно-мозговая травма вызывает хроническое воспаление коры и нейрональную дисфункцию, опосредованную микроглией

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) может приводить к выраженным нейропсихиатрическим нарушениям и нейродегенеративным патологическим изменениям, которые развиваются и сохраняются в течение многих лет после травмы. В этот же период формируются нейровоспалительные процессы. Поэтому мы стремились определить вклад микроглии в нейропатологию в острый период [1-е сутки после травмы (dpi)], подострый период (7-е сутки) и хронический период (30-е сутки). Микроглию истощали с помощью PLX5622, антагониста CSF1R, до перкуссионной травмы по средней линии у самцов мышей, после чего корковую нейропатологию и воспаление оценивали с помощью панели мРНК-меток нейропатологии. Экспрессия генов, связанных с воспалением и нейропатологией, резко возрастала в остром периоде после травмы (1-е сутки), и большая часть этой экспрессии не зависела от микроглии. Однако на 7-е и 30-е сутки истощение микроглии обращало вспять связанные с ЧМТ изменения экспрессии генов, ассоциированных с воспалением, интерфероновым сигналингом и нейропатологией. Многочисленные подавленные гены в подострой и хронической точках были связаны с нейронами. Чтобы понять взаимоотношения между микроглией, нейронами и другими глиальными клетками, на 7-е сутки, критически важной точке перехода от острой к хронической патогенезе, выполнили секвенирование РНК отдельных клеток. Кортексные микроглиальные клетки демонстрировали отчетливое кластерирование, связанное с ЧМТ, с повышением экспрессии генов интерферона I типа и генов, связанных с нейродегенерацией и повреждением. В корковых нейронах подавлялись гены, связанные с дофаминовым сигналингом, долговременной потенциацией, кальциевым сигналингом и синаптогенезом. Истощение микроглии обращало вспять большинство этих нейрональных изменений. Кроме того, на 7-е сутки отмечалось снижение сложности дендритного дерева коры, на 30-е сутки — снижение нейрональной связности и нарушение когнитивных функций. Все эти функциональные и поведенческие нарушения, связанные с ЧМТ, предотвращались истощением микроглии. В совокупности эти исследования показывают, что микроглия поддерживает стойкую нейропатологию и длительные функциональные нарушения нейронального гомеостаза после ЧМТ. Ежегодно только в США возникает миллионы случаев черепно-мозговой травмы. Перенесшие ЧМТ пациенты сталкиваются с повышенной частотой когнитивных и психиатрических осложнений спустя длительное время после исходной травмы. Недавние исследования травмы головного мозга у человека связывают хроническое нейровоспаление с неблагоприятными неврологическими исходами, что указывает на возможность вмешательства в развивающиеся воспалительные процессы. Здесь мы устраняли микроглию, чтобы сравнить эффекты диффузной ЧМТ на нейроны при наличии и отсутствии микроглии и микроглиально-опосредованного воспаления. При отсутствии микроглии нейроны не претерпевают вызванных ЧМТ изменений транскрипции генов или структуры. Устранение микроглии предотвращало вызванные ЧМТ когнитивные изменения на 30-е сутки после травмы (dpi). Следовательно, микроглия играет ключевую роль в нарушении нейронального гомеостаза после ЧМТ, особенно в подострые и хронические сроки.SIGNIFICANCE STATEMENT