Международное совместное исследование по оценке прогестагенов для профилактики преждевременных родов (EPPPIC): метаанализ индивидуальных данных участников рандомизированных контролируемых исследований

Введение: Преждевременные роды представляют собой глобальную медико-социальную проблему. Применение прогестагенов во время беременности высокого риска может снизить частоту преждевременных родов и неблагоприятных неонатальных исходов.

Методы: Мы провели систематический обзор рандомизированных исследований, в которых у женщин без симптомов с риском преждевременных родов сравнивали вагинальный прогестерон, внутримышечное введение капроата 17-гидроксипрогестерона (17-OHPC) или перорального прогестерона с контролем либо между собой. Поиск опубликованных и неопубликованных исследований, завершивших первичный сбор данных до 30 июля 2016 года (за 12 месяцев до начала сбора данных), проводили в базах MEDLINE, Embase, CINAHL, Maternity and Infant Care Database, а также в соответствующих реестрах исследований с момента их создания по 30 июля 2019 года. Исследования применения прогестагенов для профилактики раннего выкидыша или при непосредственной угрозе преждевременных родов исключали. У исследователей соответствующих критериям исследований запрашивали индивидуальные данные участников. Оценивали преждевременные роды, ранние преждевременные роды и роды во втором триместре. Неблагоприятные неонатальные последствия, связанные с ранними родами, оценивали по совокупному показателю тяжёлых неонатальных осложнений и отдельно по каждому исходу. Неблагоприятные материнские исходы также анализировали совокупно и по отдельности. Два исследователя независимо проверяли индивидуальные данные участников и оценивали риск систематической ошибки. В основных метаанализах применяли обобщённые линейные смешанные модели с одним этапом и включением случайных эффектов для учёта неоднородности между исследованиями. Метаанализ зарегистрирован в PROSPERO: CRD42017068299.

Результаты: При первоначальном поиске выявили 47 исследований, соответствовавших критериям. Индивидуальные данные участников были доступны для 30 из них. Впоследствии при целевом обновлении был добавлен ещё один исследование. Таким образом, данные были получены в общей сложности из 31 исследования, включавшего 11 644 женщины и 16 185 детей. В исследованиях одноплодной беременности участвовали преимущественно женщины с самопроизвольными преждевременными родами в анамнезе или укороченной шейкой матки. У таких женщин применение вагинального прогестерона (9 исследований, 3769 женщин; относительный риск [ОР] 0,78; 95% ДИ 0,68–0,90), 17-OHPC (5 исследований, 3053 женщины; ОР 0,83; 95% ДИ 0,68–1,01) и перорального прогестерона (2 исследования, 181 женщина; ОР 0,60; 95% ДИ 0,40–0,90) сопровождалось снижением риска преждевременных родов до 34 недель. Результаты по другим исходам родов и неонатальным исходам также в целом были благоприятными, но характеризовались меньшей определённостью. Получены предположительные данные о возможном увеличении частоты материнских осложнений, однако они были неопределёнными. Мы не выявили убедительных признаков взаимодействия эффекта лечения с изученными характеристиками участниц, хотя анализ подгрупп поставил под сомнение эффективность лечения у женщин без укорочения шейки матки. В исследованиях многоплодной беременности преимущественно участвовали женщины без дополнительных факторов риска. При двойне вагинальный прогестерон не снижал частоту преждевременных родов до 34 недель (8 исследований, 2046 женщин; ОР 1,01; 95% ДИ 0,84–1,20); 17-OHPC также не снижал этот риск при двойне или тройне (8 исследований, 2253 женщины; ОР 1,04; 95% ДИ 0,92–1,18). Применение 17-OHPC при многоплодной беременности повышало риск преждевременного разрыва плодных оболочек до 34 недель (ОР 1,59; 95% ДИ 1,15–2,22), однако для других исходов при применении вагинального прогестерона или 17-OHPC убедительных данных о пользе или вреде не получено.

Выводы: Вагинальный прогестерон и 17-OHPC снижают частоту родов до 34 недель при одноплодной беременности высокого риска. Поскольку исходный риск у таких женщин выше, абсолютное снижение риска больше при укороченной шейке матки; поэтому лечение может быть наиболее полезным именно для этой группы. Доказательств в пользу применения перорального прогестерона недостаточно. При совместном принятии решений с женщинами, имеющими одноплодную беременность высокого риска, необходимо обсуждать индивидуальный риск, потенциальную пользу и вред лечения, а также практические аспекты его проведения. Применение прогестагенов при немедикаментозно неотобранной многоплодной беременности не имеет доказательной поддержки.

Финансирование: Институт исследований результатов, ориентированных на пациента.