Патогенез аденомиоза: данные высокопроизводительного секвенирования

Введение: Аденомиоз, характеризующийся наличием островков эндометриальной ткани, окружённых гипертрофированными гладкомышечными клетками, в толще миометрия, является одним из наиболее сложных заболеваний матки с точки зрения диагностики и лечения. Аденомиоз проявляется тазовой болью, обильными маточными кровотечениями, анемией и бесплодием. Относительный вклад аномальной эндометриальной ткани и гладкомышечных клеток миометрия в развитие и рост аденомиоза до конца неясен. Кроме того, продолжаются споры о происхождении аденомиоза; две конкурирующие теории описывают либо инвагинацию базального эндометрия в миометрий, либо метапластическую дифференцировку остаточных стволовых/прогениторных клеток эндометрия внутри миометрия.

Цель и обоснование: Недавняя серия исследований с применением высокопроизводительного секвенирования следующего поколения предоставила на сегодня наилучшие научные данные о клеточном происхождении аденомиоза и вкладе новых сигнальных путей в его патогенез, выживание клеток и рост. Эти основополагающие исследования эндометрия, аденомиоза и эндометриоза демонстрируют или подтверждают следующие ключевые положения. (i) Мутации KRAS локализуются как в внутриполостной эндометриальной ткани, так и в расположенных рядом образцах аденомиоза, что поддерживает теорию инвагинации как механизма патогенеза. Драйверные мутации, обнаруживаемые в гладкомышечных клетках лейомиом матки, при аденомиозе отсутствуют. (ii) Мутации KRAS и другие, встречающиеся реже, ограничены эпителиальными клетками эндометриального типа. Они также выявляются при эндометриозе, что указывает на сходство патологического процесса при аденомиозе с таковым при эндометриозе и его отличие от лейомиом матки. (iii) Активирующие мутации KRAS стимулируют определённые сигнальные пути, усиливая выживание и пролиферацию клеток, и ассоциированы с резистентностью к прогестерону при аденомиозе. В совокупности эти данные указывают на то, что различные клеточные популяции в эутопическом эндометрии играют ключевую роль в этиологии аденомиоза. Зависимость выраженности заболевания от овариальных стероидов и овуляторных циклов является уникальной особенностью аденомиоза. В этом контексте для аденомиоза и эндометриоза описаны общие паттерны аномальной экспрессии генов. К ним относятся сигнальные пути, усиливающие биосинтез эстрогенов, снижающие метаболизм эстрадиола, уникальный воспалительный процесс, опосредованный рецептором эстрогена beta (ESR2), а также резистентность к прогестерону вследствие снижения экспрессии рецептора прогестерона. Поскольку при аденомиозе выявляются уникальные эстроген-зависимый воспалительный процесс и резистентность к прогестерону, мы обсуждаем взаимодействие этих молекулярных характеристик с сигнальными путями, индуцируемыми недавно обнаруженными мутациями KRAS.

Методы поиска: Мы провели всесторонний поиск в PubMed по исследованиям на людях и животных, опубликованным до 2020 года, по следующим направлениям: аденомиоз, эндометриоз, эндометрий, высокопроизводительное секвенирование следующего поколения, секвенирование всего экзома, секвенирование всего генома, РНК-секвенирование, таргетное глубокое секвенирование, эпигенетика, драйверные мутации, KRAS, резистентность к прогестерону, действие эстрогенов и синтез стероидов.

Результаты: Анализ таргетного глубокого секвенирования эпителиальных клеток при аденомиозе и прилежащих базальных эндометриальных железах выявил повторяющиеся мутации KRAS в обоих типах клеток. Это указывает на то, что аденомиоз происходит из базального эндометрия. Эпителиальные клетки эндометрия, прилежащего аденомиоза и сопутствующего эндометриоза также имеют идентичные мутации KRAS. Эти данные свидетельствуют о том, что и аденомиоз, и эндометриоз представляют собой олигоклональные ткани, возникающие из популяций эндометриальных клеток, несущих специфическую драйверную мутацию, чаще всего затрагивающую ген KRAS.

Выводы: Аденомиоз обычно развивается после события, такого как беременность, нарушающего целостность эндометрио-миометриального соединения, а затем после повторяющихся менструальных циклов, повышающих вероятность внедрения базального эндометрия в миометрий. Железистые эпителиальные клетки, несущие мутации KRAS и расположенные в глубоких криптах базального эндометрия, могут внедряться и проникать в миометриальную ткань, приводя к развитию аденомиоза. Имеются данные, что мутации KRAS частично объясняют ранее наблюдавшиеся феномены, такие как длительное выживание клеток и резистентность к прогестерону при аденомиозе.