Синтилимаб плюс биосимиляр бевацизумаба IBI305 по сравнению с сорафенибом при нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме (ORIENT-32): рандомизированное открытое исследование фазы 2–3

Введение: В Китае высокая распространённость гепатоцеллюлярной карциномы, а основным этиологическим фактором является инфицирование вирусом гепатита B (HBV). У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой прогноз неблагоприятный, и сохраняется значительная неудовлетворённая клиническая потребность. Исследование фазы 2–3 ORIENT-32 было направлено на оценку комбинации синтилимаба, ингибитора PD-1, и IBI305, биосимиляра бевацизумаба, по сравнению с сорафенибом в качестве первой линии терапии нерезектабельной HBV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы.

Методы: Это рандомизированное открытое исследование фазы 2–3 было проведено в 50 клинических центрах Китая. К включению допускали пациентов в возрасте 18 лет и старше с гистологически, цитологически или клинически подтверждённой нерезектабельной либо метастатической гепатоцеллюлярной карциномой, ранее не получавших системной терапии, с исходным статусом по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. В фазе 2 пациенты получали внутривенно синтилимаб (200 мг каждые 3 недели) плюс внутривенно IBI305 (15 мг/кг каждые 3 недели). В фазе 3 пациентов в соотношении 2:1 рандомизировали для получения либо синтилимаба плюс IBI305 (группа синтилимаб–биосимиляр бевацизумаба), либо сорафениба (400 мг внутрь 2 раза в сутки; группа сорафениба) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Рандомизация проводилась с использованием блочной рандомизации с перестановкой блоков размером шесть через интерактивную веб-систему и стратифицировалась по наличию макроваскулярной инвазии или внепечёночных метастазов, исходному уровню альфа-фетопротеина и статусу ECOG. Первичной конечной точкой фазы 2 была безопасность, оценённая у всех пациентов, получивших не менее одной дозы исследуемого препарата. Совокупными первичными конечными точками фазы 3 были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования, оценённая независимым радиологическим комитетом (IRRC) по критериям RECIST версии 1.1, в популяции intention-to-treat. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT03794440. Набор новых участников завершён, продолжается последующее наблюдение для оценки отдалённых исходов.

Результаты: В период с 11 февраля 2019 года по 15 января 2020 года включили 595 пациентов: 24 были включены непосредственно в фазу 2 для оценки безопасности, а 571 пациент был рандомизирован в группы синтилимаба с IBI305 (n=380) или сорафениба (n=191). В фазе 2 24 пациента получили не менее одной дозы исследуемого препарата; объективный ответ составил 25,0% (95% ДИ 9,8–46,7). На основании предварительных данных по безопасности и активности фазы 2, в которой нежелательные явления, связанные с лечением, 3 степени и выше наблюдались у 7 (29%) из 24 пациентов, была начата рандомизированная фаза 3. На момент отсечения данных (15 августа 2020 года) медиана наблюдения составила 10,0 месяца (МКИ 8,5–11,7) в группе синтилимаба с биосимиляром бевацизумаба и 10,0 месяца (8,4–11,7) в группе сорафениба. У пациентов, получавших синтилимаб с биосимиляром бевацизумаба, медиана выживаемости без прогрессирования по оценке IRRC была значимо больше, чем в группе сорафениба: 4,6 месяца (95% ДИ 4,1–5,7) против 2,8 месяца (2,7–3,2); стратифицированное отношение рисков 0,56 (95% ДИ 0,46–0,70; p<0,0001). В первом промежуточном анализе общей выживаемости комбинация синтилимаба с биосимиляром бевацизумаба также показала значимо большую общую выживаемость по сравнению с сорафенибом (медиана не достигнута [95% ДИ не достигнута–не достигнута] против 10,4 месяца [8,5–не достигнута]; отношение рисков 0,57, 95% ДИ 0,43–0,75; p<0,0001). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4 степени были артериальная гипертензия (55 [14%] из 380 пациентов в группе синтилимаба с биосимиляром бевацизумаба против 11 [6%] из 185 пациентов в группе сорафениба) и ладонно-подошвенный эритродизестезический синдром (ни одного случая против 22 [12%]). Серьёзные нежелательные явления отмечены у 123 (32%) пациентов в группе синтилимаба с биосимиляром бевацизумаба и у 36 (19%) пациентов в группе сорафениба. Нежелательные явления, связанные с лечением и приведшие к смерти, произошли у 6 (2%) пациентов в группе синтилимаба с биосимиляром бевацизумаба (1 пациент с нарушением функции печени, 1 пациент с печёночной недостаточностью и желудочно-кишечным кровотечением, 1 пациент с интерстициальным заболеванием лёгких, 1 пациент с печёночной недостаточностью и гиперкалиемией, 1 пациент с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и 1 пациент с заворотом кишки) и у 2 (1%) пациентов в группе сорафениба (1 пациент с желудочно-кишечным кровотечением и 1 пациент со смертью неизвестной причины).

Выводы: У китайских пациентов с нерезектабельной HBV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномой в первой линии комбинация синтилимаба с IBI305 обеспечила значимое преимущество по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с сорафенибом при приемлемом профиле безопасности. Эта схема может стать новым вариантом лечения для таких пациентов.