Тирзепатид 1 раз в неделю по сравнению с инсулином деглудеком 1 раз в сутки в качестве добавления к метформину с ингибиторами SGLT2 или без них у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (SURPASS-3): рандомизированное открытое параллельное исследование фазы 3

Введение: Тирзепатид — новый двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и ГПП-1, разрабатываемый для лечения сахарного диабета 2-го типа. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности тирзепатида по сравнению с титруемым инсулином деглудеком у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых контроль на фоне метформина с ингибитором SGLT2 или без него был недостаточным.

Методы: В это открытое, параллельное, многоцентровое (122 центра), многонациональное (13 стран) исследование фазы 3 включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с исходным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) 7,0–10,5%, индексом массы тела не менее 25 кг/м2, стабильной массой тела, без предшествующей инсулинотерапии, получавших метформин в виде монотерапии или в комбинации с ингибитором SGLT2 не менее 3 месяцев до скрининга. Пациентов в соотношении 1:1:1:1 с помощью интерактивной веб-системы рандомизировали на подкожное введение тирзепатида 1 раз в неделю (5, 10 или 15 мг) либо на подкожное введение титруемого инсулина деглудека 1 раз в сутки; стратификацию проводили по стране, уровню HbA1c и сопутствующему приему пероральных сахароснижающих препаратов. Тирзепатид изначально назначали в дозе 2,5 мг с повышением дозы на 2,5 мг каждые 4 недели до достижения рандомизированной дозы. Инсулин деглудек начинали с 10 ЕД/сут и титровали 1 раз в неделю до уровня глюкозы натощак, измеряемого самим пациентом, менее 5,0 ммоль/л (<90 мг/дл) по алгоритму достижения цели в течение 52 недель. Первичной конечной точкой эффективности была не меньшая эффективность тирзепатида в дозах 10 мг или 15 мг, или обеих, по сравнению с инсулином деглудеком по среднему изменению HbA1c от исходного уровня к 52-й неделе. Ключевые вторичные конечные точки включали не меньшую эффективность тирзепатида в дозе 5 мг по сравнению с инсулином деглудеком по среднему изменению HbA1c к 52-й неделе, превосходство всех доз тирзепатида над инсулином деглудеком по среднему изменению HbA1c и массы тела, а также долю участников, достигших HbA1c менее 7,0% (<53 ммоль/моль) к 52-й неделе. Для подтверждения не меньшей эффективности по HbA1c между методами лечения использовали порог 0,3%. Анализ эффективности и безопасности проводили в модифицированной популяции intention-to-treat (все участники, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата). Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, номер NCT03882970, и завершено.

Результаты: В период с 1 апреля по 15 ноября 2019 года на соответствие критериям включения были оценены 1947 участников, из которых 1444 были рандомизированы. В модифицированную популяцию intention-to-treat вошли 1437 участников: тирзепатид 5 мг (n=358), тирзепатид 10 мг (n=360), тирзепатид 15 мг (n=359) и инсулин деглудек (n=360). При среднем исходном HbA1c 8,17% (SD 0,91) снижение HbA1c к 52-й неделе составило 1,93% (SE 0,05) в группе тирзепатида 5 мг, 2,20% (0,05) в группе тирзепатида 10 мг и 2,37% (0,05) в группе тирзепатида 15 мг, а в группе инсулина деглудека — 1,34% (0,05). Порог не меньшей эффективности 0,3% был достигнут. Оценочная разница лечения (ETD) по сравнению с инсулином деглудеком составляла от -0,59% до -1,04% для тирзепатида (p<0,0001 для всех доз тирзепатида). Доля участников, достигших HbA1c менее 7,0% (<53 ммоль/моль) к 52-й неделе, была выше (p<0,0001) во всех трех группах тирзепатида (82–93%) по сравнению с инсулином деглудеком (61%). К 52-й неделе при исходной массе тела 94,3 кг (SD 20,1) все три дозы тирзепатида снижали массу тела (от -7,5 кг до -12,9 кг), тогда как инсулин деглудек увеличивал массу тела на 2,3 кг. ETD по сравнению с инсулином деглудеком для тирзепатида составляла от -9,8 кг до -15,2 кг (p<0,0001 для всех доз тирзепатида). Наиболее частыми нежелательными явлениями у получавших тирзепатид были легкие или умеренные желудочно-кишечные нарушения, частота которых снижалась со временем. Тошнота (12–24%), диарея (15–17%), снижение аппетита (6–12%) и рвота (6–10%) у пациентов, получавших тирзепатид, встречались чаще, чем у получавших инсулин деглудек (2%, 4%, 1% и 1% соответственно). Гипогликемия (<54 мг/дл или тяжелая) была зарегистрирована у 5 (1%), 4 (1%) и 8 (2%) участников в группах тирзепатида 5, 10 и 15 мг соответственно, по сравнению с 26 (7%) в группе инсулина деглудека. Прекращение лечения из-за нежелательного явления чаще происходило в группах тирзепатида, чем в группе инсулина деглудека. Во время исследования умерли 5 участников; исследователи не сочли ни один из летальных исходов связанным с лечением.

Выводы: У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг превосходил титруемый инсулин деглудек, обеспечивая более выраженное снижение HbA1c и массы тела к 52-й неделе при меньшем риске гипогликемии. Профиль безопасности тирзепатида был сходен с таковым у агонистов рецептора ГПП-1.