Молекулярные характеристики высокозлокачественных гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных новообразований

Высокозлокачественные гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные новообразования встречаются редко, но отличаются крайне неблагоприятным прогнозом и остаются малоизученной группой опухолей. Молекулярные данные о высокозлокачественных гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных новообразованиях ограничены, а стратегии лечения карцином (высокозлокачественных гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных карцином, HG GEP-NEC) экстраполированы из данных о мелкоклеточном раке лёгкого. После пересмотра патоморфологических заключений мы проанализировали ДНК опухолей и соответствующих образцов крови 181 пациента с высокозлокачественными гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными новообразованиями: 152 нейроэндокринные карциномы (NEC) и 29 нейроэндокринных опухолей G3 (NET G3). На основании секвенирования 360 генов, связанных с развитием рака, оценивали мутации и изменения числа копий генов. Среди NEC наиболее часто мутировали гены TP53 (64%), APC (28%), KRAS (22%) и BRAF (20%). Мутации RB1 выявляли только в 14% случаев, однако изменения числа копий, затрагивающие RB1, обнаруживали в 34% случаев. Другими частыми потерями числа копий были изменения ARID1A (35%), ESR1 (25%) и ATM (31%). Частые амплификации и увеличения числа копий выявляли для MYC (51%) и KDM5A (45%). Хотя молекулярные характеристики NEC лишь в небольшой степени совпадали с таковыми при мелкоклеточном раке лёгкого, потенциально пригодные для таргетной терапии изменения обнаружены в 66% образцов NEC. Спектр мутаций и изменений числа копий зависел от локализации первичной опухоли: мутации BRAF преимущественно выявляли при опухолях ободочной кишки (49%), а мутации FBXW7 — главным образом при опухолях прямой кишки (25%). Микросателлитная нестабильность обнаружена у 8 из 152 пациентов с NEC (5,3%). Для NET G3 были характерны частые мутации MEN1 (21%), ATRX (17%), DAXX, SETD2 и TP53 (по 14% каждая). Мы выявили молекулярные различия между высокозлокачественными гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными новообразованиями, связанные с морфологической дифференцировкой и локализацией первичной опухоли. Ограниченное сходство с мелкоклеточным раком лёгкого и высокая доля потенциально мишеней для терапии изменений указывают на значительные возможности более персонализированного лечения.