Ниволумаб по сравнению с сорафенибом при распространённой гепатоцеллюлярной карциноме (CheckMate 459): рандомизированное многоцентровое открытое исследование фазы 3

Введение: В исследовании фазы 1–2 CheckMate 040 монотерапия ниволумабом показала стойкие ответы, приемлемый профиль безопасности и обнадеживающую выживаемость у пациентов с распространённой гепатоцеллюлярной карциномой. Целью было изучить монотерапию ниволумабом в сравнении с монотерапией сорафенибом в первой линии у пациентов с распространённой гепатоцеллюлярной карциномой.

Методы: В этом рандомизированном открытом исследовании фазы 3, проведённом в медицинских центрах 22 стран и территорий Азии, Австралазии, Европы и Северной Америки, пациенты в возрасте 18 лет и старше с гистологически подтверждённой распространённой гепатоцеллюлярной карциномой, не подлежащей хирургическому или локорегионарному лечению либо прогрессировавшей после него; без предшествующей системной терапии по поводу гепатоцеллюлярной карциномы; с классом A по Чайлду — Пью и статусом общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1, независимо от статуса вирусного гепатита, были рандомизированы в соотношении 1:1 с помощью интерактивной системы голосового ответа для получения ниволумаба (240 мг внутривенно каждые 2 недели) или сорафениба (400 мг внутрь 2 раза в сутки) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, оценённая в популяции intention-to-treat. Безопасность оценивали у всех пациентов, получивших не менее одной дозы исследуемого препарата. Это завершённое исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT02576509.

Результаты: С 11 января 2016 г. по 24 мая 2017 г. на лечение рандомизировали 743 пациента (ниволумаб — n=371; сорафениб — n=372). К моменту первичного анализа медиана наблюдения по общей выживаемости составила 15,2 месяца (Межквартильный размах 5,7–28,0) в группе ниволумаба и 13,4 месяца (5,7–25,9) в группе сорафениба. Медиана общей выживаемости составила 16,4 месяца (95% ДИ 13,9–18,4) при применении ниволумаба и 14,7 месяца (11,9–17,2) при применении сорафениба (отношение рисков 0,85 [95% ДИ 0,72–1,02]; p=0,075; минимальная длительность наблюдения 22,8 месяца); заранее заданный протоколом уровень значимости p=0,0419 достигнут не был. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением, 3-й и более высокой степени были ладонно-подошвенная эритродизестезия (1 [<1%] из 367 пациентов в группе ниволумаба против 52 [14%] в группе сорафениба), повышение аспартатаминотрансферазы (22 [6%] против 13 [4%]) и артериальная гипертензия (0 против 26 [7%]). Серьёзные нежелательные явления, связанные с лечением, зарегистрированы у 43 (12%) пациентов, получавших ниволумаб, и у 39 (11%) пациентов, получавших сорафениб. Четыре смерти в группе ниволумаба и одна смерть в группе сорафениба были расценены как связанные с лечением.

Выводы: Первая линия терапии ниволумабом не привела к значимому улучшению общей выживаемости по сравнению с сорафенибом, однако была отмечена клиническая активность и благоприятный профиль безопасности у пациентов с распространённой гепатоцеллюлярной карциномой. Таким образом, ниволумаб может рассматриваться как вариант лечения у пациентов, которым противопоказаны ингибиторы тирозинкиназ и антиангиогенные препараты или у которых их применение связано со значительным риском.

Финансирование: Bristol Myers Squibb в сотрудничестве с Ono Pharmaceutical.