Таргетная терапия дисалоганглиозида GD2 при раке лёгкого с помощью Т-клеток, перенаправленных химерным антигенным рецептором

Введение: Мы изучили, экспрессируется ли дисалоганглиозид GD2 (GD2) при мелкоклеточном (МРЛ) и немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) и может ли он служить мишенью для GD2-специфичных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клеток).

Методы: Экспрессию GD2 оценивали в опухолевых клеточных линиях и биоптатах опухолей методом проточной цитометрии и иммуногистохимии. Использовали GD2.CAR, одновременно экспрессирующий IL-15 для стимуляции пролиферации и персистирования Т-клеток, а также ген индуцируемой каспазы 9 в качестве системы безопасности, позволяющей элиминировать GD2.CAR-T-клетки при неожиданной токсичности. Противоопухолевую активность GD2.CAR-T-клеток оценивали в условиях совместного культивирования in vitro, а также на ксенотрансплантатных моделях ортотопических и метастатических опухолей. Кроме того, оценивали изменение экспрессии GD2 в опухолевых клеточных линиях в ответ на эпигенетическую терапию.

Результаты: По данным проточной цитометрии, GD2 экспрессировался на поверхности клеток в 4 из 15 (26,7%) исследованных клеточных линий МРЛ и НМРЛ; по данным иммуногистохимии — в 39% образцов МРЛ, 72% образцов аденокарциномы лёгкого и 56% образцов плоскоклеточного рака. Экспрессия GD2 по данным проточной цитометрии также выявлялась на поверхности опухолевых клеток, свежевыделенных из биоптатов опухолей. GD2.CAR-T-клетки проявляли антигензависимую цитотоксичность in vitro и in vivo на ксенотрансплантатных моделях GD2-положительных опухолей лёгкого. Наконец, чтобы оценить применимость этого подхода к опухолям с низкой экспрессией антигена или её отсутствием, мы показали, что предварительная обработка клеточных линий рака лёгкого с низкой экспрессией GD2 или без неё ингибитором Enhancer of zeste homolog 2 таземетостатом повышала экспрессию GD2 до уровня, достаточного для запуска цитотоксической активности GD2.CAR-T-клеток.

Выводы: GD2 представляет собой перспективную мишень для терапии CAR-T-клетками при раке лёгкого. Таземетостат можно использовать для повышения экспрессии GD2 в опухолевых клетках и увеличения их чувствительности к воздействию CAR-T-клеток.