Эффективность и безопасность системной терапии первой линии при метастатическом почечно-клеточном раке: систематический обзор и сетевой метаанализ

Введение: За последние годы достигнут значительный прогресс в лечении метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) в первой линии; предпочтение отдают комбинациям на основе иммунотерапии, включая сочетание иммунотерапии с ингибиторами тирозинкиназ (IO-TKI) и двойную иммунотерапию (IO-IO). Отсутствие прямых сравнительных клинических исследований этих методов лечения не позволяет однозначно определить тактику их применения в клинической практике.

Цель: Сравнить и ранжировать эффективность и безопасность системной терапии мПКР в первой линии с особым вниманием к комбинациям на основе иммунотерапии.

Методы: Для выявления наиболее актуальных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) фазы 3 комбинаций на основе иммунотерапии при мПКР в первой линии был выполнен поиск в базах данных MEDLINE (Ovid), EMBASE, Cochrane Library и Web of Science, а также среди тезисов последних крупных научных конгрессов; поиск проводили по июнь 2021 г. Систематический обзор и сетевой метаанализ выполнены с использованием байесовского подхода. Первичными конечными точками были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичными конечными точками служили частота объективного ответа, полный ответ, частота нежелательных явлений (НЯ) 3–4 степени, связанных с лечением, прекращение терапии из-за НЯ, связанных с лечением, и качество жизни, связанное со здоровьем. Анализ проводили в популяции ITT, а также отдельно для различных групп клинического риска.

Результаты: В анализ включили 6 РКИ фазы 3 с участием 5121 пациента. В популяции ITT наивысшая вероятность преимущества по ОВ отмечена для комбинации ниволумаба с кабозантинибом (NIVO-CABO; площадь под кривой совокупного ранжирования — 82%). У пациентов с благоприятным прогнозом наивысшая вероятность преимущества по ОВ была у комбинации авелумаба с акситинибом (AVEL-AXI; 65%), у пациентов с промежуточным риском — у пембролизумаба с акситинибом (PEMBRO-AXI; 78%), а у пациентов с неблагоприятным прогнозом — у пембролизумаба с ленватинибом (PEMBRO-LENV; 89%). PEMBRO-LENV обеспечивала преимущество по ВБП во всех группах риска (89–98%). Максимальная частота объективного ответа достигнута при применении PEMBRO-LENV (97%). Наивысшая вероятность достижения полного ответа отмечена для комбинаций ниволумаба с ипилимумабом (NIVO-IPI; 85%) и PEMBRO-LENV (83%). Наиболее высокая частота НЯ 3–4 степени, связанных с лечением, наблюдалась при применении PEMBRO-LENV (95%) и NIVO-CABO (83%); при этом для последней комбинации зарегистрирована самая низкая частота прекращения терапии из-за НЯ (2%). Напротив, NIVO-IPI характеризовалась самой низкой частотой НЯ 3–4 степени (6%) и наивысшей вероятностью прекращения терапии из-за НЯ (100%). По сравнению с другими вариантами лечения качество жизни, связанное со здоровьем, стабильно было лучше при применении NIVO-CABO (66–75%), PEMBRO-LENV (44–85%) и NIVO-IPI (65–93%).

Выводы: Комбинации иммунотерапии с ингибиторами тирозинкиназ обеспечивают стабильное улучшение клинически значимых исходов во всех группах риска при мПКР. Это преимущество может достигаться за счёт более высокой частоты НЯ, связанных с лечением; вместе с тем более низкая частота прекращения терапии указывает на приемлемый профиль переносимости. Для определения длительности эффекта комбинаций IO-TKI и решения вопроса об их предпочтительности в первой линии лечения мПКР необходимо более длительное наблюдение.

Резюме для пациентов: Комбинированная терапия на основе иммунотерапии продолжает демонстрировать клинически значимые преимущества при лечении метастатического рака почки в первой линии. Наш систематический обзор и сетевой метаанализ показывают перспективность сочетания иммунотерапии с препаратами другого класса — ингибиторами тирозинкиназ. Однако для определения длительности эффекта этой стратегии необходимо более длительное наблюдение.