Руководство по диагностике редких и недиагностированных заболеваний: за пределами экзома

Редкие заболевания поражают 30 млн человек в США и более 300–400 млн во всём мире, часто приводя к хроническому течению, инвалидности и преждевременной смерти. Традиционные методы диагностики в значительной степени основаны на эвристическом подходе, который объединяет клинический опыт, накопленный при предыдущих случаях редких заболеваний, и данные медицинской литературы. Многие пациенты с редкими заболеваниями остаются без диагноза в течение многих лет, а некоторые умирают, так и не получив точного диагноза. В последние годы генные панели, микроматричный анализ и секвенирование экзома позволили установить молекулярную причину редких и недиагностированных заболеваний. Благодаря этим технологиям диагноз удалось установить у значительной доли недиагностированных пациентов — 25–35%; нередко полученные результаты позволяли изменить тактику лечения. Однако у многих пациентов диагноз по-прежнему отсутствует. В этом обзоре рассматриваются технологии, которые можно применять, если секвенирование экзома не выявило причины заболевания. Обсуждаются преимущества полногеномного секвенирования и дополнительные возможности, которые могут предоставить технологии длинных прочтений, пангеномный референс, транскриптомика, метаболомика, протеомика и профилирование метилирования. Особое внимание уделено вычислительным методам, помогающим выявлять пациентов, находящихся далеко друг от друга, но имеющих сходные фенотипы или генетические мутации. Наконец, описаны подходы к автоматизации и ускорению анализа геномных данных. Представленные стратегии призваны служить руководством для практикующих врачей и исследователей при выборе дальнейших шагов у пациентов, у которых секвенирование экзома не позволило установить диагноз.