Число и функция маточных естественных киллерных клеток при привычном невынашивании беременности и неудачах имплантации: систематический обзор и метаанализ

Введение: Маточные естественные киллерные клетки (uNK) — наиболее многочисленные лимфоциты децидуальной ткани во время имплантации и в первом триместре беременности. Они важны для раннего развития плаценты, особенно для инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий. Однако нарушения функции uNK связывают с репродуктивной неудачей, такой как привычное невынашивание беременности (RM) или повторные неудачи имплантации (RIF). В предыдущих исследованиях основное внимание уделялось периферическим NK-клеткам (pNK), несмотря на хорошо известные различия между pNK и uNK по фенотипу и функции. В последние годы резко выросло число исследований uNK, что позволяет точнее оценить иммунную среду на материнско-плодном интерфейсе. Здесь мы суммируем данные исследований uNK у женщин с RM/RIF по сравнению с контрольной группой.

Цель и обоснование: Целью этого систематического обзора и метаанализа было оценить различия в уровне uNK у женщин с RM/RIF по сравнению с контролем; исход беременности у женщин с RM/RIF в зависимости от высокого и нормального уровня uNK; корреляцию между uNK и pNK у женщин с RM/RIF; а также различия в активности uNK у женщин с RM/RIF по сравнению с контролем.

Методы: Поиск в MEDLINE, EMBASE, Web of Science и Cochrane Trials Registry проводили с момента создания баз данных по декабрь 2020 года; исследования отбирали в соответствии с рекомендациями PRISMA. Метаанализы выполняли для уровня uNK, исхода беременности и корреляции uNK/pNK. Описательный синтез проводили для активности uNK. Риск систематической ошибки оценивали по ROBINS-I, а смещение публикации — с помощью теста Эггера.

Результаты: Первичный поиск дал 4636 статей, из которых 60 включили в систематический обзор. Метаанализ уровня CD56+ uNK у женщин с RM по сравнению с контролем показал статистически значимо более высокие значения у женщин с RM в подгрупповом анализе образцов эндометрия (стандартизованная разность средних [SMD] 0,49, ДИ 0,08–0,90; P = 0,02; I2 88%; 1100 женщин). Метаанализ уровня CD56+ uNK в эндометрии у женщин с RIF по сравнению с контролем также показал статистически значимо более высокие значения у женщин с RIF (SMD 0,49, ДИ 0,01–0,98; P = 0,046; I2 84%; 604 женщины). Различий в исходах беременности у женщин с RM/RIF в зависимости от уровня uNK не было, как не было и значимой корреляции между уровнями pNK и uNK у женщин с RM/RIF. Исследования активности uNK были весьма неоднородны; их можно в целом разделить на работы о регуляции и рецепторах, цитотоксичности uNK, секреции цитокинов и влиянии uNK на ангиогенез. В отношении секреции цитокинов результаты в основном были противоречивыми, однако большинство исследований показали более низкую экспрессию ингибирующих рецепторов и повышенную экспрессию ангиогенных факторов у женщин с RM.

Выводы: Обнаруженное статистически значимое повышение уровня uNK в эндометрии у женщин с RM и RIF может указывать на исходное нарушение иммунной среды, приводящее к неудаче имплантации и/или плацентации. Для уточнения патофизиологии необходимы дальнейшие исследования. Доказательств того, что измерение pNK отражает поведение uNK, мало, и в клинической практике это имеет ограниченную ценность. Измерение уровня/активности uNK может быть более полезным диагностическим инструментом, однако прежде для клинического применения необходимо установить стандартизованный референсный диапазон.