Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек: от патофизиологии кистообразования к новым подходам в лечении

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек — самое распространённое наследственное заболевание почек; её распространённость оценивается в диапазоне от 1:1000 до 1:2500. В большинстве случаев болезнь обусловлена мутациями генов PKD1 и PKD2, кодирующих поликистины 1 (PC1) и 2 (PC2), которые регулируют такие клеточные процессы, как транспорт жидкости, дифференцировка, пролиферация, апоптоз и межклеточная адгезия. Снижение концентрации ионов кальция и повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) способствуют росту кист за счёт трансэпителиальной секреции жидкости и пролиферации клеток. В кистообразовании участвуют аномальная активация пути MAPK/ERK, нарушение передачи сигналов гетеротримерными G-белками, а также изменения в сигнальных путях mTOR, фосфоинозитид-3-киназы, AMPK и JAK/STAT и в регуляции ядерного фактора κB (NF-κB). Для кистозной ткани также характерны усиленное образование внеклеточного матрикса, привлечение воспалительных клеток и нарушение межклеточных контактов. Кроме того, с увеличением кист связаны метаболические изменения в кистозных клетках, включая нарушение метаболизма глюкозы и β-окисления, а также аномальную активность митохондрий. Хотя толваптан недавно был одобрен как препарат, замедляющий прогрессирование болезни, часть пациентов плохо переносит его из-за частого акваретического действия. Расширение знаний о многочисленных молекулярных путях, участвующих в кистообразовании, способствовало проведению исследований на животных моделях и клеточных культурах, а затем — запуску нескольких рандомизированных контролируемых исследований перспективных препаратов. В этом обзоре рассматриваются патофизиологические механизмы кистообразования и их связь с наиболее перспективными препаратами, изучаемыми в доклинических и клинических исследованиях.