Эффективность и безопасность фенфлурамина для лечения приступов, связанных с синдромом Леннокса—Гасто: рандомизированное клиническое исследование

Значимость: Необходимы новые варианты лечения пациентов с синдромом Леннокса—Гасто (СЛГ) — тяжёлой, резистентной к лечению энцефалопатией развития и эпилептической энцефалопатией.

Цель: Оценить эффективность и безопасность фенфлурамина у пациентов с СЛГ.

Дизайн, место проведения и участники: Многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование с параллельными группами и контролем плацебо проводилось с 27 ноября 2017 года по 25 октября 2019 года; продолжительность исследования составила 20 недель. Пациентов включали в 65 исследовательских центрах Северной Америки, Европы и Австралии. В исследование вошли пациенты в возрасте от 2 до 35 лет с подтверждённым диагнозом СЛГ, у которых в течение 4-недельного исходного периода наблюдалось не менее 2 приступов с падениями в неделю. Анализ данных по модифицированному принципу «намерение лечить» проводили с 27 ноября 2017 года по 25 октября 2019 года. База данных была закрыта 30 января 2020 года, окончательный отчёт подготовлен 11 сентября 2021 года.

Вмешательства: Пациентов рандомизировали для получения фенфлурамина в дозе 0,7 или 0,2 мг/кг/сут (максимальная доза — 26 мг/сут) либо плацебо. После титрации дозы в течение 2 недель пациенты получали назначенную при рандомизации дозу ещё 12 недель.

Основные оцениваемые исходы и показатели: Первичной конечной точкой эффективности было процентное изменение частоты приступов с падениями по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших фенфлурамин в дозе 0,7 мг/кг/сут, по сравнению с плацебо.

Результаты: Всего рандомизировали 263 пациентов: медиана возраста — 13 лет (диапазон 2–35 лет), 146 пациентов мужского пола (56%). В группу фенфлурамина в дозе 0,7 мг/кг/сут вошли 87 пациентов, в группу фенфлурамина в дозе 0,2 мг/кг/сут — 89, в группу плацебо — 87. Медианное снижение частоты приступов с падениями составило 26,5 процентного пункта в группе фенфлурамина 0,7 мг/кг/сут, 14,2 процентного пункта в группе фенфлурамина 0,2 мг/кг/сут и 7,6 процентного пункта в группе плацебо. Первичная конечная точка эффективности была достигнута: расчётная медианная разница по сравнению с исходным уровнем между группой фенфлурамина 0,7 мг/кг/сут и группой плацебо составила −19,9 процентного пункта (95% ДИ −31,0–−8,7; P = .001). Снижение частоты приступов на 50% и более наблюдалось у большего числа пациентов в группе фенфлурамина 0,7 мг/кг/сут (22 из 87 [25%]; P = .02), чем в группе плацебо (9 из 87 [10%]). По оценке исследователей и лиц, осуществлявших уход, значительно выраженное или очень значительное улучшение по шкале общего клинического впечатления об улучшении отмечено у большего числа пациентов в группе фенфлурамина 0,7 мг/кг/сут, чем в группе плацебо (21 [26%] против 5 [6%]; P = .001). Наиболее чувствительным к фенфлурамину подтипом приступов, по-видимому, были генерализованные тонико-клонические приступы (120 из 263 [46%]): их частота снизилась на 45,7% в группе фенфлурамина 0,7 мг/кг/сут и на 58,2% в группе фенфлурамина 0,2 мг/кг/сут, тогда как в группе плацебо увеличилась на 3,7%. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, были снижение аппетита (59 [22%]), сонливость (33 [13%]) и утомляемость (33 [13%]). Случаев поражения клапанов сердца или лёгочной артериальной гипертензии не зарегистрировано.

Выводы и значимость: В этом исследовании у пациентов с СЛГ фенфлурамин по сравнению с плацебо обеспечивал значительно более выраженное снижение частоты приступов с падениями и может быть особенно предпочтительным вариантом для пациентов с генерализованными тонико-клоническими приступами.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov, NCT03355209.