Ингибиторы PCSK9 и эзетимиб для снижения риска сердечно-сосудистых событий: клинические рекомендации с учётом стратификации риска

Клинический вопрос: Следует ли у взрослых с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >1,8 ммоль/л (>70 мг/дл), уже принимающих статины в максимальной дозе или имеющих непереносимость статинов, добавлять другой гиполипидемический препарат — ингибитор пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9 (PCSK9) или эзетимиб — для снижения риска серьёзных сердечно-сосудистых событий? Если да, какой препарат предпочтителен? Если принято решение использовать один из них, следует ли добавлять второй гиполипидемический препарат?

Текущая практика: В большинстве рекомендаций при назначении ингибиторов PCSK9 и/или эзетимиба взрослым с высоким риском серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий основное внимание уделяется целевым уровням холестерина ЛПНП. Однако у пациентов с очень высоким риском достижение этих целей только с помощью статинов практически невозможно, поэтому врачи всё чаще рассматривают другие гиполипидемические препараты исключительно для достижения целевых уровней холестерина ЛПНП, а не для значимого абсолютного снижения сердечно-сосудистого риска. В большинстве рекомендаций не проводится систематическая оценка сердечно-сосудистой пользы добавления ингибиторов PCSK9 и/или эзетимиба во всех группах риска при первичной и вторичной профилактике; также в них не приводятся абсолютные преимущества и вред, а также возможная нагрузка лечения с учётом явным образом сформулированных предположений о ценностях и предпочтениях пациентов.

Рекомендации: Группа разработчиков в основном сформулировала условные рекомендации, что означает необходимость совместного принятия решений при их применении. У взрослых, уже принимающих статины, группа предлагает добавлять второй гиполипидемический препарат при очень высоком и высоком сердечно-сосудистом риске, но рекомендует не добавлять его при низком сердечно-сосудистом риске. У взрослых с непереносимостью статинов группа рекомендует применять гиполипидемический препарат при очень высоком и высоком сердечно-сосудистом риске, но не рекомендует добавлять его при низком риске. Если принято решение о добавлении другого гиполипидемического препарата, группа предлагает отдавать предпочтение эзетимибу перед ингибиторами PCSK9. У взрослых, уже принимающих статины и имеющих очень высокий риск, а также у пациентов с непереносимостью статинов при очень высоком и высоком риске группа предлагает дополнительно назначать к эзетимибу ингибитор PCSK9.

Как разрабатывались рекомендации: Международная группа, включавшая пациентов, врачей и методологов, подготовила эти рекомендации в соответствии со стандартами разработки достоверных клинических рекомендаций с использованием подхода GRADE. Группа выделила четыре категории сердечно-сосудистого риска: низкий, умеренный, высокий и очень высокий. При переходе от доказательств к рекомендациям в основном учитывалась позиция отдельного пациента, хотя общественные аспекты рассматривались дополнительно. Группа оценила соотношение пользы, вреда и нагрузки, связанных с началом терапии ингибитором PCSK9 и/или эзетимибом, исходя из предположений о средних ценностях и предпочтениях взрослых пациентов. К рекомендациям, имеющим многоуровневую структуру, прилагаются интерактивные сводки доказательств и средства поддержки принятия решений. Они разработаны на онлайн-платформе для подготовки и публикации материалов (www.magicapp.org), которая также позволяет повторно использовать и адаптировать их.

Доказательства: В связанном с рекомендациями систематическом обзоре и сетевом метаанализе (14 исследований, 83 660 участников) было показано, что ингибиторы PCSK9 или эзетимиб, вероятно, снижают частоту инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с очень высоким и высоким сердечно-сосудистым риском, но не влияют на смертность (доказательства умеренной или высокой достоверности). У пациентов с умеренным и низким риском такого эффекта не выявлено. Ингибиторы PCSK9 могут быть сопоставимы с эзетимибом по влиянию на частоту нефатального инфаркта миокарда или инсульта (доказательства низкой достоверности). Относительное снижение риска было стабильным, однако его абсолютная величина зависела от сердечно-сосудистого риска конкретного пациента: например, среди 1000 человек, получавших ингибитор PCSK9 в дополнение к статинам в течение пяти лет, число инсультов снижалось на 2 случая в группе с самым низким риском и на 21 случай в группе с самым высоким риском. В двух систематических обзорах вреда не выявлено значимых нежелательных явлений, связанных с этими препаратами (доказательства умеренной или высокой достоверности). Ингибиторы PCSK9 необходимо вводить инъекционно; иногда это приводит к реакциям в месте инъекции (наиболее вероятная оценка — на 15 случаев больше на 1000 пациентов за пятилетний период), что может быть значимой для пациентов нагрузкой и вредом. Инструмент поддержки принятия решений MATCH-IT позволяет совместно с пациентом изучить доказательства и альтернативные варианты лечения: https://magicevidence.org/match-it/220504dist-lipid-lowering-drugs/.

Как интерпретировать рекомендации: Стратификация на четыре группы сердечно-сосудистого риска означает, что сначала врачу необходимо определить риск у конкретного пациента. Поэтому мы предлагаем использовать надёжные калькуляторы, адаптированные к различным географическим регионам и оценивающие сердечно-сосудистый риск на основании совокупности известных факторов риска. В основном условный характер рекомендаций о добавлении эзетимиба или ингибиторов PCSK9 отражает близкий баланс между небольшим снижением частоты инсульта и инфаркта миокарда, с одной стороны, и нагрузкой и ограниченным вредом лечения — с другой. Из-за предполагаемой значительной вариабельности ценностей и предпочтений пациентов информированный выбор требует совместного принятия решений. Интерактивные сводки доказательств и средства поддержки принятия решений, связанные с рекомендациями, могут облегчить этот процесс. Настоятельная рекомендация не добавлять другой препарат при низком сердечно-сосудистом риске отражает позицию группы разработчиков о том, что в этой ситуации лечение создаёт нагрузку без существенной пользы. Настоятельная рекомендация добавлять эзетимиб или ингибитор PCSK9 при высоком и очень высоком сердечно-сосудистом риске отражает очевидную пользу такого подхода. Группа признала ключевую неопределённость доказательств, касающуюся ценностей и предпочтений пациентов: остаётся неясным, какое снижение сердечно-сосудистого риска большинство людей сочтёт значимым с учётом нагрузки и вреда лечения. Наконец, доступность и стоимость препаратов будут влиять на решения систем здравоохранения, врачей и пациентов о добавлении эзетимиба или ингибиторов PCSK9.