Пироптоз тромбоцитов, обусловленный газдермином D, усугубляет образование внеклеточных ловушек нейтрофилов и воспаление при тяжелом сепсисе

Тромбоциты рассматриваются как важные клетки воспаления, участвующие в патогенезе сепсиса, однако их вклад в быстрое клиническое ухудшение и нарушение регуляции воспаления оставался неустановленным. Показано, что у пациентов с тяжелым сепсисом значительно повышается частота тромбоцитопатии и высвобождения провоспалительных цитокинов. Протеомный анализ тромбоцитов выявил значительное повышение экспрессии газдермина D (GSDMD). На моделях мышей с тромбоцитоспецифическим дефицитом было продемонстрировано, что GSDMD необходим для запуска пироптоза тромбоцитов при сепсисе, вызванном перевязкой и пункцией слепой кишки. Пироптоз тромбоцитов, зависимый от GSDMD, индуцировался высокими концентрациями S100A8/A9, воздействующими на Toll-подобный рецептор 4 (TLR4). Окисленная митохондриальная ДНК (ox-mtDNA), высвобождаемая при пироптозе тромбоцитов, вероятно, стимулировала образование внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET), что способствовало пироптозу тромбоцитов за счет высвобождения S100A8/A9 и формирования положительной обратной связи, приводившей к избыточному высвобождению провоспалительных цитокинов. Фармакологическое ингибирование с помощью паквинимода и генетическая инактивация сигнальной оси S100A8/A9–TLR4 повышали выживаемость мышей при сепсисе, вызванном перевязкой и пункцией слепой кишки, за счет подавления пироптоза тромбоцитов. Gsdmd