Исследование фазы I/II внутримозговентрикулярного введения тралесинидазы альфа у пациентов с синдромом Санфилиппо типа B

Введение: Синдром Санфилиппо типа B — это мукополисахаридоз (МПС) с выраженным нейронопатическим компонентом, характеризующийся накоплением гепарансульфата (ГС) вследствие мутаций гена NAGLU, кодирующего альфа-N-ацетилглюкозаминидазу. Заместительная ферментная терапия при нейронопатических МПС требует эффективной доставки фермента во весь головной мозг, чтобы нормализовать уровни ГС, предотвратить атрофию мозга и потенциально замедлить снижение когнитивных функций.

Методы: В этом открытом исследовании фазы I/II 22 пациента с МПС IIIB получали тралесинидазу альфа, вводимую внутрижелудочково. У пациентов оценивали экспозицию препарата; уровни общего ГС и ГС с не-восстанавливающим концом (HS-NRE) в спинномозговой жидкости и плазме; выработку антител к препарату; объемы мозга, селезенки и печени по данным МРТ; а также когнитивное развитие по возраст-эквивалентным (AEq) показателям.

Результаты: На этапе повышения дозы в части 1 (30, 100 и 300 мг) для нормализации уровней ГС и HS-NRE в спинномозговой жидкости и плазме потребовалась доза 300 мг тралесинидазы альфа. В части 2 доза 300 мг тралесинидазы альфа поддерживала нормализацию ГС и HS-NRE в спинномозговой жидкости и стабилизировала объем кортикального серого вещества в течение 48 недель лечения. У большинства пациентов отмечены регресс гепатомегалии и уменьшение объема селезенки. Также выявлены значимые корреляции между изменением когнитивного показателя AEq и плазменной экспозицией препарата, уровнями HS-NRE в плазме и объемом кортикального серого вещества.

Выводы: Внутрижелудочковое введение тралесинидазы альфа эффективно нормализовало уровни ГС и HS-NRE, что является необходимым условием клинической эффективности. Данные о периферической экспозиции препарата указывают на возможную роль глимфатической системы в изменении эффективности тралесинидазы альфа.