Исследование BISTIM: рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее двойную овариальную стимуляцию (duostim) с двумя стандартными овариальными стимуляциями у пациенток с низким овариальным ответом, проходящих ЭКО

Вопрос исследования: превосходит ли двойная овариальная стимуляция в одном цикле (duostim) по общему числу полученных ооцитов две последовательные схемы с антагонистом у пациенток с низким ответом яичников?

Краткий ответ: По общему числу полученных и зрелых ооцитов у женщин с низким ответом яичников преимуществ у duostim по сравнению с двумя последовательными циклами с антагонистом не выявлено.

Что уже известно: Недавние исследования показали возможность получения ооцитов сопоставимого качества в фолликулярной и лютеиновой фазах, а при использовании duostim — и большего числа ооцитов за один цикл. Если при стимуляции в фолликулярной фазе сенсибилизируются и рекрутируются более мелкие фолликулы, это может увеличить число фолликулов, отбираемых при последующей стимуляции в лютеиновой фазе, как показали нерандомизированные контролируемые исследования. Это может быть особенно важно для женщин с низким ответом яичников.

Дизайн исследования, объем и продолжительность: Многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в четырех центрах ЭКО с сентября 2018 по март 2021 года. Первичной конечной точкой было число ооцитов, полученных за два цикла. Первичной целью было показать, что у женщин с низким ответом яичников две стимуляции яичников в одном и том же цикле — сначала в фолликулярной фазе, затем во второй раз в лютеиновой фазе — приводят к получению на 1,5 (2) ооцита больше, чем суммарное число ооцитов при двух последовательных стандартных стимуляциях по протоколу с антагонистом. При гипотезе превосходства, мощности 0,8, уровне ошибки альфа 0,05 и 35% отмене в каждую группу требовалось по 44 пациентки. Рандомизация проводилась компьютерным методом.

Участники, материалы, условия и методы: Рандомизированы 88 женщин с низким ответом яичников, определенным по модифицированным критериям Болоньи (число антральных фолликулов ≤5 и/или уровень антимюллерова гормона ≤1,2 нг/мл): 44 в группу duostim и 44 в группу стандартной стимуляции (контроль). Для стимуляции яичников применяли менотропины 300 МЕ/сут по гибкому протоколу с антагонистом, за исключением стимуляции в лютеиновой фазе в группе duostim. В группе duostim ооциты объединяли и оплодотворяли после второй пункции; использовали стратегию заморозки всех эмбрионов. В контрольной группе выполняли перенос свежих эмбрионов, а переносы замороженных эмбрионов в естественном цикле проводили в обеих группах. Анализ данных выполняли по принципу intention-to-treat и per-protocol.

Основные результаты и роль случайности: Между группами не было различий по демографическим характеристикам, показателям овариального резерва и параметрам стимуляции. Среднее (SD) кумулятивное число ооцитов, полученных за две стимуляции яичников, статистически не различалось: в контрольной группе 4,6 (3,4), в группе duostim 5,0 (3,4) [средняя разница (СР) [95% ДИ] +0,4 [-1,1; 1,9], P=0,56]. Среднее кумулятивное число зрелых ооцитов и общее число полученных эмбрионов между группами также не различалось. Общее число эмбрионов, перенесенных одной пациентке, было значительно выше в контрольной группе: 1,5 (1,1) против 0,9 (1,1) в группе duostim (P=0,03). После двух кумулятивных циклов хотя бы один перенос эмбриона был выполнен у 78% женщин контрольной группы и у 53,8% женщин группы duostim (P=0,02). Статистически значимых различий по среднему числу всех и зрелых ооцитов, полученных за цикл 1 и цикл 2, не было ни в контрольной группе, ни в группе duostim. Время до второй пункции ооцитов было значимо больше в контрольной группе — 2,8 (1,3) месяца против 0,3 (0,5) месяца в группе duostim (P<0,001). Частота имплантации была сопоставимой. Кумулятивная частота живорождения статистически не различалась: 34,1% в контрольной группе и 17,9% в группе duostim (P=0,08). Время до переноса, завершившегося продолжающейся беременностью, также не различалось: 1,7 (1,5) месяца в контрольной группе и 3,0 (1,6) месяца в группе duostim (P=0,08). Тяжелых нежелательных явлений не зарегистрировано.

Ограничения, причины для осторожной интерпретации: На РКИ повлияла пандемия COVID-19 и 10-недельная приостановка деятельности ЭКО-центров. Задержки были пересчитаны без учета этого периода; однако у одной пациентки в группе duostim не удалось провести стимуляцию в лютеиновой фазе. Кроме того, в обеих группах наблюдались неожиданно хорошие ответы яичников и беременности после первой пункции ооцитов, причем чаще в контрольной группе. Однако наша гипотеза основывалась на получении на 1,5 ооцита больше в лютеиновой фазе, чем в фолликулярной в группе duostim, и необходимое число пациентов в этой группе было достигнуто (N=28). Исследование было рассчитано только на кумулятивное число полученных ооцитов.

Более широкое значение результатов: Это первое РКИ, сравнивающее исходы двух последовательных циклов — либо в одном менструальном цикле, либо в двух последовательных менструальных циклах. В рутинной практике преимущество duostim у пациенток с низким ответом яичников в отношении свежего переноса эмбриона в этом РКИ не подтверждено: во-первых, исследование не показало улучшения числа ооцитов, полученных в лютеиновой фазе после стимуляции в фолликулярной фазе, в отличие от прежних нерандомизированных исследований; во-вторых, стратегия заморозки всех эмбрионов исключает наступление беременности после свежего переноса эмбриона после первого цикла. Однако duostim, по-видимому, безопасна для женщин. При duostim обязательны два последовательных этапа заморозки и размораживания, что повышает риск потери ооцитов/эмбрионов. Единственное преимущество duostim — сокращение времени до второй пункции на 2 недели, если требуется накопление ооцитов/эмбрионов.

Финансирование исследования/конфликт интересов: Исследование инициировано исследователями и поддержано грантом на научную работу от IBSA Pharma. N.M. сообщает о грантах, выплаченных его учреждению, от MSD (Organon France); оплате консультаций от MSD (Organon France), Ferring и Merck KGaA; гонорарах от Merck KGaA, General Electrics, Genevrier (IBSA Pharma) и Theramex; оплате командировок и участия в совещаниях от Theramex, Merck KGaA и Gedeon Richter; а также об оплате оборудования для его учреждения от Goodlife Pharma. I.A. сообщает о гонорарах от GISKIT и поддержке поездок и встреч от GISKIT. G.P.-B. сообщает об оплате консультаций от Ferring и Merck KGaA; гонорарах от Theramex, Gedeon Richter и Ferring; оплате экспертных показаний от Ferring, Merck KGaA и Gedeon Richter; а также о поддержке поездок и встреч от Ferring, Theramex и Gedeon Richter. N.C. сообщает о грантах от IBSA Pharma, Merck KGaA, Ferring и Gedeon Richter; поддержке поездок и встреч от IBSA Pharma, Merck KGaA, MSD (Organon France), Gedeon Richter и Theramex; а также об участии в консультативном совете Merck KGaA. E.D. сообщает о поддержке поездок и встреч от IBSA Pharma, Merck KGaA, MSD (Organon France), Ferring, Gedeon Richter, Theramex и General Electrics. C.P.-V. сообщает о поддержке поездок и встреч от IBSA Pharma, Merck KGaA, Ferring, Gedeon Richter и Theramex. M.Pi. сообщает о поддержке поездок и встреч от Ferring, Gedeon Richter и Merck KGaA. M.Pa. сообщает о гонорарах от Merck KGaA, Theramex и Gedeon Richter; поддержке поездок и встреч от Merck KGaA, IBSA Pharma, Theramex, Ferring, Gedeon Richter и MSD (Organon France). H.B.-G. сообщает о гонорарах от Merck KGaA и Gedeon Richter, а также о поддержке поездок и встреч от Ferring, Merck KGaA, IBSA Pharma, MSD (Organon France), Theramex и Gedeon Richter. S.G. и M.B. ничего не заявили.