Пероральная терапия инфигратинибом у детей с ахондроплазией

Введение: Ахондроплазия — генетическое заболевание скелета, приводящее к непропорционально низкому росту и медицинским осложнениям на протяжении всей жизни. Инфигратиниб — принимаемый внутрь селективный ингибитор тирозинкиназ FGFR1–3, разрабатываемый для лечения ахондроплазии.

Методы: В этом исследовании подбора дозы фазы 2 оценивали безопасность и эффективность инфигратиниба для приема внутрь у детей с ахондроплазией в возрасте от 3 до 11 лет. Всего в исследование включили 72 ребенка, распределенных в пять последовательных когорт. Они получали инфигратиниб 1 раз в сутки в дозе 0,016 мг/кг массы тела (когорта 1), 0,032 мг/кг (когорта 2), 0,064 мг/кг (когорта 3), 0,128 мг/кг (когорта 4) или 0,25 мг/кг (когорта 5) в течение 6 месяцев, после чего следовал 12-месячный период продленного лечения; в когортах 1 и 2 дозу можно было повысить до следующего уровня через 6 и 12 месяцев. Первичной конечной точкой безопасности была частота нежелательных явлений, приводивших к снижению дозы или отмене инфигратиниба. Первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем скорости роста в пересчете на год.

Результаты: Во время лечения у всех детей возникло по меньшей мере одно нежелательное явление; большинство из них были легкой или средней степени тяжести, ни одно не привело к отмене лечения. В когорте 5 наблюдалось увеличение скорости роста в пересчете на год, сохранявшееся на протяжении всего исследования; через 18 месяцев среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 2,50 см в год (95% доверительный интервал [ДИ] от 1,22 до 3,79; p = 0,001). Через 18 месяцев среднее изменение z-показателя роста по сравнению с исходным уровнем относительно референсной популяции пациентов с нелеченой ахондроплазией составило 0,54 (95% ДИ от 0,35 до 0,72); среднее изменение соотношения верхнего и нижнего сегментов тела составило −0,12 (95% ДИ от −0,18 до −0,06).

Выводы: Прием инфигратиниба внутрь не сопровождался явными значимыми сигналами безопасности и через 18 месяцев лечения в когорте 5 приводил к увеличению скорости роста в пересчете на год и z-показателя роста, а также к снижению соотношения верхнего и нижнего сегментов тела. Исследование финансировалось компанией BridgeBio Pharma; номер исследования PROPEL2 в реестре ClinicalTrials.gov: NCT04265651.