Потенциальная двойная противоопухолевая и иммуномодулирующая роль дулоксетина в сигнальных путях апоптоза и аутофагии при раке: данные исследований in vitro и in vivo

Введение: Рак остается второй ведущей причиной смертности во всем мире, что подчеркивает острую необходимость разработки новых терапевтических стратегий. Репозиционирование лекарственных препаратов — эффективный подход к решению современных проблем лечения рака, включая резистентность и токсичность традиционной химиотерапии. Среди различных психотропных препаратов антидепрессанты рассматриваются как перспективные кандидаты благодаря продемонстрированной противоопухолевой активности.

Методы: Противоопухолевую и иммуномодулирующую активность дулоксетина (DUL), ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, оценивали в серии комплексных экспериментов in vitro и in vivo. В клетках опухолей человека HCT116 (рак ободочной кишки), HeLa (рак шейки матки) и MDA-MB-231 (трижды негативный рак молочной железы), а также в клетках рака молочной железы мыши 4T1 изучали цитотоксичность DUL, его влияние на апоптоз, аутофагию, остановку клеточного цикла и миграцию клеток с помощью МТТ-теста, проточной цитометрии и иммунофлуоресцентных методов. Для изучения противоопухолевого эффекта DUL in vivo, а также его системной токсичности и иммуномодулирующих свойств использовали ортотопическую модель рака молочной железы у мышей. Экспрессию генов p53 и Beclin-1, профиль цитокинов и активацию CD3⁺ T-клеток оценивали с помощью секвенирования мРНК и наборов для ИФА, чтобы изучить лежащие в основе механизмы.

Результаты: Впервые полученные результаты in vitro показали, что DUL вызывал дозозависимые цитотоксичность, апоптоз, аутофагию и остановку клеточного цикла во всех исследованных опухолевых клеточных линиях; его действие было более селективным, чем действие 5-фторурацила (5-FU). На механистическом уровне DUL влиял на сигнальные пути апоптоза (Bcl-2, Bax, каспаза-3), аутофагии (p62) и выживания клеток (pAkt), нарушал мембранный потенциал митохондрий и подавлял миграцию клеток. In vivo DUL подавлял рост опухоли, не вызывая токсического поражения печени или почек. Примечательно, что DUL стимулировал выработку провоспалительных цитокинов (IFN-γ, IL-1β, TNF-α), усиливал активность CD3⁺ T-клеток и повышал экспрессию генов p53 и Beclin-1, связанных соответственно с апоптозом и аутофагией, что отражает его двойное противоопухолевое и иммуномодулирующее действие.

Выводы: Полученные результаты впервые показали, что DUL представляет собой перспективный препарат для репозиционирования в лечении рака, поскольку он обладает противоопухолевой эффективностью и иммуностимулирующими свойствами. Это новое двойное действие DUL требует дальнейшего изучения в клинической онкологии.