Мелатонин и некроптоз: терапевтические аспекты с учетом клеточных механизмов

Некроптоз — регулируемая форма программируемой гибели клеток. Он участвует в развитии различных заболеваний, включая неврологические расстройства, повреждение легких, фиброз печени и токсическое поражение яичек. Этот процесс координируется ключевыми молекулярными сигнальными путями с участием рецептор-взаимодействующих протеинкиназ RIP1/RIP3 и белка MLKL, что приводит к нарушению целостности клеточной мембраны, высвобождению молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMPs), и последующему воспалению. Мелатонин, обладающий выраженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, рассматривается как перспективное терапевтическое средство, способное подавлять некроптоз посредством различных механизмов. При неврологических заболеваниях, включая внутримозговое кровоизлияние, черепно-мозговую травму и церебральную ишемию-реперфузию, мелатонин подавляет некроптоз за счет снижения активности сигнального пути RIP1/RIP3/MLKL, повышения экспрессии A20 (TNFAIP3) и ингибирования пути HMGB1/TLR4/NF-κB. При заболеваниях легких мелатонин ослабляет индуцированный кадмием и липополисахаридом некроптоз, регулируя сигнальный путь ангиотензина II, снижая активность сигнальных механизмов, опосредованных TNF-α, и воздействуя через рецепторы MT1/MT2. В моделях фиброза печени мелатонин подавляет формирование некросомы RIP1–RIP3, уменьшает окислительный стресс и ослабляет иммунные реакции, опосредованные DAMPs. Аналогично, при токсическом поражении яичек, вызванном тетрабромбисфенолом A (TBBPA), мелатонин подавляет некроптоз за счет ингибирования нескольких сигнальных путей и уменьшения избыточного образования активных форм кислорода. Эти данные свидетельствуют о способности мелатонина регулировать некроптоз в различных тканях и защищать их от воспаления, окислительного стресса и гибели клеток. Воздействуя на сигнальные пути, связанные с некроптозом, мелатонин может служить универсальной терапевтической стратегией при заболеваниях, характеризующихся избыточной гибелью клеток и воспалением, включая инсульт, инфаркт миокарда, панкреатит и аутоиммунные заболевания. В этом обзоре подчеркивается потенциал мелатонина как нового средства лечения патологических состояний, связанных с некроптозом, с акцентом на его роль в восстановлении клеточного гомеостаза и уменьшении повреждения тканей.