Этрасимод для индукционной и поддерживающей терапии пациентов с язвенным колитом умеренной и тяжёлой активности в Восточной Азии (ENLIGHT UC): рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы 3 с контролем плацебо

Введение: Этрасимод — пероральный модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), принимаемый один раз в сутки для лечения активного язвенного колита. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 ENLIGHT UC, также известном как исследование ES101002, мы оценивали эффективность и безопасность этрасимода у пациентов с язвенным колитом умеренной и тяжёлой активности в Восточной Азии.

Методы: В течение 12-недельного индукционного периода взрослых пациентов в возрасте 18–75 лет включительно с язвенным колитом умеренной и тяжёлой активности (модифицированная шкала Мayo [MMS] 4–9 баллов, эндоскопический суббалл ≥2 и суббалл ректального кровотечения ≥1), у которых отмечались недостаточный ответ, утрата ответа или непереносимость по крайней мере одного препарата для лечения язвенного колита, распределяли в соотношении 2:1 с помощью централизованной интерактивной системы веб-ответов для получения этрасимода по 2 мг или плацебо внутрь один раз в сутки. Пациенты и сотрудники исследования не знали о назначенном лечении. Пациентов включали в 52 больницах Китая, Тайваня и Южной Кореи. При рандомизации учитывали предшествующее лечение и исходную активность заболевания. Пациентов, у которых на 12-й неделе индукционного периода был достигнут клинический ответ по MMS, повторно рандомизировали в соотношении 1:1 для получения этрасимода по 2 мг или плацебо внутрь один раз в сутки в течение 40-недельного поддерживающего периода. При повторной рандомизации учитывали лечение в индукционном периоде, предшествующее применение биологических препаратов или ингибиторов JAK, а также сопутствующее применение пероральных глюкокортикостероидов на исходном этапе индукционного периода. Первичной конечной точкой эффективности была клиническая ремиссия по MMS (суббалл частоты стула = 0 или суббалл частоты стула = 1 при снижении не менее чем на 1 балл относительно исходного значения индукционного периода, суббалл ректального кровотечения = 0 и эндоскопический суббалл ≤1 [без учёта рыхлости слизистой]), которую отдельно оценивали в индукционном и поддерживающем периодах — на 12-й и 40-й неделях соответственно. В первичный анализ эффективности включали полный аналитический набор (FAS): всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата в индукционном периоде, а также всех повторно рандомизированных пациентов, у которых на 12-й неделе индукционного периода был достигнут клинический ответ и которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата в поддерживающем периоде. Для анализа безопасности в каждом периоде лечения использовали набор для анализа безопасности (SAF), включавший всех пациентов, получивших любое количество исследуемого препарата в соответствующем периоде лечения. Исследование ENLIGHT UC зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT04176588) и завершено.

Результаты: В период с 25 сентября 2019 года по 27 апреля 2023 года обследовали 606 пациентов; 340 были рандомизированы и получили лечение в индукционном периоде (FAS: 228 пациентов [88 женщин и 140 мужчин] в группе этрасимода и 112 пациентов [44 женщины и 68 мужчин] в группе плацебо). В поддерживающем периоде повторно рандомизировали и пролечили 157 пациентов, у которых в индукционном периоде был достигнут клинический ответ (FAS: 77 пациентов [35 женщин и 42 мужчины] в группе этрасимода и 80 пациентов [32 женщины и 48 мужчин] в группе плацебо). Доля пациентов, достигших клинической ремиссии, была значимо выше в группе этрасимода, чем в группе плацебо, на 12-й неделе индукционного периода (57 [25,0%] из 228 против 6 [5,4%] из 112; скорректированная разница 20,4%; 95% ДИ 13,4–27,4%; p<0,0001) и на 40-й неделе поддерживающего периода (37 [48,1%] из 77 против 10 [12,5%] из 80; скорректированная разница 35,9%; 95% ДИ 22,5–49,2%; p<0,0001). В индукционном периоде наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением, возникшим во время лечения, было повышение активности АЛТ (22 [10%] пациента в группе этрасимода против 1 [1%] в группе плацебо). В поддерживающем периоде наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением, возникшим во время лечения, была инфекция верхних дыхательных путей (14 [18%] пациентов в группе этрасимода против 14 [17%] в группе плацебо). В обоих периодах лечения большинство нежелательных явлений, возникших во время лечения, были лёгкой или умеренной степени тяжести. В индукционном периоде из-за нежелательных явлений, возникших во время лечения, исследуемую терапию прекратили 5 (2%) из 228 пациентов в группе этрасимода и 4 (4%) из 112 пациентов в группе плацебо; в поддерживающем периоде — 1 (1%) из 77 пациентов в группе этрасимода и 1 (1%) из 81 пациента в группе плацебо. Нежелательных явлений, возникших во время лечения, 4-й степени или выше, злокачественных новообразований и летальных исходов не зарегистрировано.

Выводы: Этрасимод был эффективен и хорошо переносился при пероральном применении для индукционной и поддерживающей терапии у пациентов с язвенным колитом умеренной и тяжёлой активности в Восточной Азии.

Финансирование: Everest Medicines.

Перевод: Перевод аннотации на китайский язык представлен в разделе дополнительных материалов.