Тугоухость, связанная с GJB2: генотип-фенотипические корреляции, естественное течение и перспективные терапевтические стратегии

В этом обзоре обобщены молекулярные, клинические и трансляционные данные, позволяющие уточнить современные представления о тугоухости, связанной с GJB2, и перспективных методах её лечения. Усечённые мутации GJB2 обычно приводят к тяжёлой или глубокой тугоухости, тогда как неусечённые аллели часто ассоциируются с более лёгкими или прогрессирующими формами. Географические различия в распространённости вариантов обусловливают региональные различия в бремени заболевания. Помимо кодирующей области, на тяжесть тугоухости могут влиять делеции и цис-регуляторные мутации в локусе DFNB1, включая варианты GJB6 и CRYL1, особенно в сочетании с другими патогенными вариантами GJB2. Тугоухость при DFNB1 обычно бывает симметричной, двусторонней, с плоской или слабонисходящей аудиометрической кривой во всём частотном диапазоне; при этом нейроны улитки сохраняются, что обеспечивает отличные результаты кохлеарной имплантации. Ранняя кохлеарная имплантация у детей с положительным результатом генетического тестирования на GJB2 обеспечивает лучшее развитие речи и языка по сравнению с детьми с тугоухостью другой этиологии. К перспективным методам лечения относятся доставка генетического материала с помощью двойных AAV-векторов (AAV1 + AAV-ie/ScPro), обеспечивающая клеточно-специфичное восстановление Cx26, адениновое редактирование оснований при доминантно-негативных вариантах, а также аллель-специфическое подавление с использованием РНК-интерференции или антисмысловых олигонуклеотидов. Параллельное развитие органоидов улитки, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, создаёт физиологически релевантную модель для продвижения этих подходов к клиническим исследованиям. Объединяя данные о генотип-фенотипических корреляциях и естественном течении заболевания с достижениями молекулярной терапии, обзор представляет современное целостное понимание тугоухости, связанной с GJB2, и подчёркивает перспективность генных методов лечения, способных изменить подходы к терапии этого состояния.