Влияние ингибиторов протонной помпы на ремоделирование и фиброз при эозинофильном эзофагите

Введение: Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) — прогрессирующее заболевание, сопровождающееся фиброзом и стенозированием. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) применяют при ЭоЭ в качестве терапии первой линии благодаря их противовоспалительному действию, однако их влияние на ремоделирование и фиброз, отчасти обусловленные TGF-β, остаётся неясным.

Цель: Изучить влияние ИПП на транскриптом пищевода у пациентов с ЭоЭ, отвечающих на лечение ИПП, а также способность ИПП подавлять вызванные TGF-β профибротические реакции в первичных фибробластах пищевода человека.

Методы: Проспективно собранные парные биоптаты пищевода пациентов с ЭоЭ до и после лечения ИПП исследовали методом секвенирования РНК. Гистологический ответ на ИПП определяли как снижение числа эозинофилов до <15 в поле зрения большого увеличения (ответившие на лечение, n = 10); при числе эозинофилов ≥15 пациентов относили к не ответившим на лечение (n = 9). Способность ИПП (эзомепразола и омепразола) ослаблять вызванное TGF-β ремоделирование и фиброз в первичных фибробластах пищевода человека изучали in vitro с помощью количественной ПЦР, секвенирования РНК, иммуноблоттинга, иммунофлуоресценции, тестов на миграцию клеток и измерения уровня активных форм кислорода.

Результаты: У пациентов, ответивших на ИПП, выявили 746 генов с различной экспрессией до и после лечения (изменение не менее чем в 2 раза, P < 0,05); эти гены, в частности, были связаны с ремоделированием и фиброзом. В фибробластах пищевода человека TGF-β усиливал экспрессию коллагена I и α-гладкомышечного актина посредством фосфорилирования SMAD2/3, тогда как ИПП ослабляли эти реакции. По данным секвенирования РНК, ИПП обращали около 30% изменений экспрессии генов, вызванных TGF-β и связанных с фибротическими реакциями; 78 генов одинаково изменялись в биоптатах пациентов и фибробластах. Функциональные тесты также подтвердили, что ИПП снижали вызванное TGF-β отложение коллагена, подвижность фибробластов и образование активных форм кислорода.

Выводы: ИПП изменяют экспрессию генов, связанных с ремоделированием и фиброзом, у пациентов с ЭоЭ и подавляют вызванные TGF-β профибротические реакции в фибробластах пищевода человека. Это свидетельствует о потенциальном противофибротическом действии ИПП, которое может ограничивать прогрессирование фиброза и стенозирования при ЭоЭ.