Связь дозы гена PHEX с болезнью Меньера и связанными аудиовестибулярными фенотипами при Х-сцепленной гипофосфатемии

Значимость: Болезнь Меньера (БМ) — гетерогенное заболевание, причины которого остаются недостаточно изученными. Подтип БМ, характеризующийся недоразвитием эндолимфатического мешка (гипоплазией эндолимфатического мешка), частым двусторонним поражением и преобладанием у мужчин, обозначаемый как БМ-hp, стал перспективной моделью для генетического исследования.

Цель: Проверить, лежит ли ген PHEX в основе связи между Х-сцепленной гипофосфатемией (ХСГ) и БМ-hp.

Дизайн, условия и участники: Проспективное поперечное исследование проведено в третичных академических центрах США (Бостон, Массачусетс) и Швейцарии (Цюрих) с января 2021 по август 2024 года. Набирали участников в возрасте 18 лет и старше с ХСГ. Анализ данных выполняли с октября 2024 по август 2025 года.

Воздействие: Диагноз ХСГ.

Основные исходы и методы: Первичной конечной точкой было сочетание ХСГ и БМ-hp по сравнению с распространенностью в популяции. Оценка БМ-hp включала тональную пороговую аудиометрию и исследование разборчивости речи, исследование вестибулярной функции с помощью калорической пробы и видеоимпульсного теста головы, анамнез с критериями достоверной БМ, высокоразрешающую компьютерную томографию для оценки гипоплазии эндолимфатического мешка (угол траектории водопровода преддверия ≥140°), отсроченную магнитно-резонансную томографию с трехмерной последовательностью FLAIR для выявления эндолимфатического гидропса, а также секвенирование генов пути PHEX.

Результаты: При распространенности в популяции ХСГ примерно 0,005%, БМ — примерно 0,2% и БМ-hp — примерно 30% среди случаев БМ, случайное сочетание ожидалось примерно 1 на 33 миллиона. В этой когорте из 33 пациентов (10 мужчин; средний [SD] возраст 53,1 [13,0] года и 23 женщины; средний [SD] возраст 46,2 [17,6] года) у 6 (18,2%) были критерии двусторонней БМ-hp (примерно 1 из 5,5 пациентов), что более чем в 6 миллионов раз превышало ожидаемую частоту. Все 6 пациентов с этим фенотипом были мужчинами-носителями гемизиготных вариантов (включая 2 мужчин с флуктуирующей прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью, но без вертиго). У 2 дополнительных мужчин-носителей гемизиготных вариантов моложе 40 лет выявлена двусторонняя гипоплазия эндолимфатического мешка без клинической БМ, а у 2 мужчин с мозаичными или гипоморфными вариантами PHEX анатомия эндолимфатического мешка была нормальной и аудиовестибулярные симптомы отсутствовали. Ни одна женщина-носительница не соответствовала критериям БМ-hp; у 5 женщин отмечалась легкая или умеренная нейросенсорная тугоухость низко- и среднечастотного диапазона без вертиго, а у 2 женщин — изолированная кондуктивная тугоухость.

Выводы и значимость: Полученные данные подтверждают модель пороговой зависимости проникновения БМ-hp от дозы гена PHEX в структурах внутреннего уха; полная утрата функции у мужчин-носителей гемизиготных вариантов приводит к двусторонней гипоплазии эндолимфатического мешка и БМ, тогда как мозаичные или частично утрачивающие функцию варианты у мужчин и гетерозиготность у женщин сохраняют остаточную активность PHEX, что сопровождается более мягкими или отсутствующими аудиовестибулярными фенотипами. Эта связь генотипа, эндотипа и фенотипа (полная утрата PHEX, гипоплазия эндолимфатического мешка и БМ) позволяет рано стратифицировать риск и проводить персонализированное наблюдение, а также открывает путь к таргетной терапии у пациентов с ХСГ.