Влияние подготовки эндометрия на потерю беременности в циклах переноса витрифицированных и отогретых эуплоидных бластоцист: рандомизированное контролируемое исследование

Вопрос исследования: Увеличивает ли искусственная подготовка эндометрия частоту потери беременности у пациенток, которым выполняют перенос витрифицированных и отогретых эуплоидных бластоцист (перенос замороженных эмбрионов)?

Ответ: Рандомизированное контролируемое исследование показало, что при переносе эуплоидных эмбрионов искусственная подготовка эндометрия связана со значительно более высокой частотой ранней потери беременности по сравнению с естественным циклом.

Что уже известно: Более широкое использование циклов переноса замороженных эмбрионов усилило дискуссию об оптимальном методе подготовки эндометрия. Ранее обзоры не выявляли значимых различий в исходах беременности между стратегиями подготовки, однако более поздние исследования указывали на возможную связь искусственной подготовки с более высокой частотой потери беременности, а в последнее время — и с гипертензивными расстройствами беременности. Тем не менее эти данные не были подтверждены в недавнем РКИ с использованием генетически не тестированных эмбрионов. Поскольку до 70% ранних потерь беременности обусловлены генетическими аномалиями эмбриона, анализ переносов эуплоидных эмбрионов позволяет точнее оценить влияние подготовки эндометрия на потерю беременности.

Дизайн исследования, размер и длительность: В университетской клинике было проведено РКИ (май 2019 г. — май 2024 г.), в котором изучали влияние подготовки эндометрия на потерю беременности при переносе замороженных эмбрионов. Расчёт мощности на основе внутренних данных показал, что для выявления увеличения частоты потери беременности с 9,9% при переносе в естественном цикле до 18,4% при искусственной подготовке необходимо 261 пациентка в каждой группе (мощность 80%, уровень значимости 5%). Из-за опасений по поводу безопасности в связи с гипертензивными расстройствами после искусственного переноса исследование было прекращено после включения 354 пациенток.

Участницы, материалы, методы: Женщины 18–42 лет, проходившие перенос замороженных эмбрионов после предимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (с тестированием или без тестирования на моногенное заболевание либо структурную хромосомную перестройку), были рандомизированы (1:1) либо в группу истинного переноса в естественном цикле (спонтанная овуляция без поддержки лютеиновой фазы), либо в группу искусственной подготовки (эстрадиол и поддержка лютеиновой фазы одним путём введения). У каждой пациентки учитывали только первый перенос замороженного эмбриона с использованием эуплоидной бластоцисты. Первичной конечной точкой была ранняя потеря беременности до 8 недель гестации. Вторичные исходы включали частоту клинической беременности, продолжающейся беременности, живорождения и акушерские исходы.

Основные результаты и роль случайности: В период с мая 2019 г. по май 2024 г. были рандомизированы 354 пациентки (естественный цикл — 178, искусственная подготовка — 176). В анализе по намерению лечить ранняя потеря беременности на один начатый цикл переноса наблюдалась у 6,7% пациенток в группе естественного цикла и у 14,2% в группе искусственной подготовки (P = 0,022). Кроме того, ранняя потеря беременности на одну положительную концентрацию ХГЧ составила 9,0% в группе естественного цикла и 21,6% в группе искусственной подготовки (P = 0,006). Частота клинической беременности была значимо выше в группе естественного цикла (72,5% против 52,3%, P < 0,001), как и частота живорождения (67,4% против 47,2%, P < 0,001). Исследование было досрочно прекращено после появления данных о неблагоприятной акушерской безопасности искусственного переноса из других работ. Хотя в нашем исследовании акушерские и неонатальные исходы значимо не различались, исследование не было рассчитано на выявление различий по этим конечным точкам. Несмотря на досрочное прекращение, наблюдаемая разница в частоте ранней потери беременности соответствовала ожидаемому размеру эффекта.

Ограничения, причины для осторожности: Хотя это рандомизированное исследование достигло ожидаемой разницы по первичной конечной точке, досрочное прекращение требует осторожной интерпретации. Кроме того, отсутствовали измерения прогестерона в лютеиновой фазе в обеих группах, что является ограничением. Тем не менее эти результаты дают полезную информацию для консультирования пациенток при выборе оптимального метода подготовки к переносу замороженных эмбрионов.

Более широкие последствия: Результаты этого РКИ усиливают опасения в отношении циклов искусственной подготовки для переноса замороженных эмбрионов. Помимо ранее описанного повышения частоты акушерских осложнений, для таких циклов также показан повышенный риск потери беременности. Поэтому этот протокол следует преимущественно использовать у пациенток с (преждевременной) недостаточностью яичников или у тех, кто резистентен к индукции овуляции.

Финансирование исследования/конфликт интересов: Внешнее финансирование не привлекалось. C.R. сообщает о гонорарах за выступления от Organon, Ferring, Abbott, IBSA; о поддержке поездок от Gedeon Richter, Ferring, Organon, Abbott, IBSA. S.S.-R. сообщает о трудоустройстве и владении акциями в IVIRMA Lisboa; о грантах/контрактах (выплаченных учреждению) от Theramex, Organon, Gedeon-Richter, Roche Pharmaceuticals; о гонорарах за консультирование от Organon, IBSA, Besins; о поддержке поездок (выплаченной учреждению) и гонорарах за выступления от Organon, Ferring, Theramex, IBSA, Gedeon-Richter, Abbott и Besins; о членстве в исполнительном комитете, а также о прежней должности старшего заместителя по вопросам безопасности и качества SIG ESHRE. S.M. сообщает о грантах/контрактах (учреждению) от Merck, Gedeon Richter, Ferring; об участии в консультативном совете Oxolife; о гонорарах за выступления и поддержке поездок от Merck, Gedeon Richter, Ferring и IBSA. W.V. сообщает о научных грантах (учреждению) от Merck B.V. и IBSA; о гонорарах за консультирование (учреждению) от CooperSurgical и Cook Medical; об участии в консультативном совете (с выплатой учреждению) для Goodlife; о гонорарах за выступления (учреждению) от CooperSurgical, Merck B.V., Organon Pharma B.V., Ferring B.V. и Gedeon Richter. C.B. сообщает о гонорарах за выступления от Abbott, Ferring Pharmaceuticals, IBSA, Organon, Gedeon Richter и Merck. Остальные авторы не сообщают о конфликте интересов, связанном с данной рукописью.

Номер регистрации исследования: Clinicaltrials.gov: NCT03976544.

Дата регистрации исследования: 6 апреля 2019 г.

Дата включения первой пациентки: 25 мая 2019 г.