Влияние метформина на перинатальные исходы у беременных с сахарным диабетом 2 типа зависит от исходной потребности в инсулине

Введение: Метформин повышает чувствительность к инсулину и может помогать в ведении инсулинтерапии при сахарном диабете 2 типа во время беременности. Однако крупные исследования показали, что добавление метформина не снижало частоту составных неблагоприятных неонатальных исходов в этой популяции.

Цель: Определить, изменяет ли исходная потребность в инсулине эффект метформина на неблагоприятные неонатальные и материнские исходы.

Дизайн исследования: Выполнен вторичный анализ исследования Medical Optimization and Management of Pregnancies with Overt Type 2 Diabetes (MOMPOD), рандомизированного контролируемого исследования метформина по сравнению с плацебо у пациенток с сахарным диабетом 2 типа, получавших инсулин, или диабетом, диагностированным на ранних сроках беременности. В анализ включали участниц, получивших не менее одной дозы исследуемого препарата и имевших исходные данные по инсулину. Первичной конечной точкой был составной показатель неблагоприятных неонатальных исходов, определённый в основном исследовании. Среди вторичных исходов были кесарево сечение, прибавка массы тела матери за беременность и изменение потребности в инсулине во время беременности. Суточную дозу инсулина в момент рандомизации оценивали как модификатор эффекта связи между метформином и первичной конечной точкой с использованием теста отношения правдоподобия; значимым считали p<0,10. Для демонстрации модификации эффекта дополнительно оценивали связь метформина с исходами в подгруппах с суточной дозой инсулина <30 ЕД, >60 ЕД и >90 ЕД с помощью многомерной пуассоновской регрессии с робастной дисперсией ошибок и обычной линейной регрессии.

Результаты: Из 794 участниц основного анализа 785 (99%) соответствовали критериям нашего исследования. Медиана суточной дозы инсулина при рандомизации составила 62 ЕД (межквартильный размах 35–88); 155 (20%) получали <30 ЕД, 225 (29%) — 30–60 ЕД, 222 (28%) — 60–90 ЕД, 100 (13%) — 91–120 ЕД и 83 (10%) — >120 ЕД. Выявлено значимое взаимодействие между метформином и суточной дозой инсулина в отношении первичного составного неблагоприятного неонатального исхода (p=0,089). У участниц с суточной дозой инсулина <30 ЕД добавление метформина было связано со снижением риска составного неблагоприятного неонатального исхода по сравнению с плацебо (44% против 55%, скорректированный относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,59–0,98). Различий по составному неблагоприятному неонатальному исходу у участниц с суточной дозой инсулина >60 ЕД или >90 ЕД не было. Однако у участниц с суточной дозой инсулина >60 ЕД и >90 ЕД добавление метформина было связано с меньшим увеличением потребности в инсулине во время беременности по сравнению с плацебо (доза >60 ЕД: средняя разница −13 ЕД, 95% ДИ −26 до −1; доза >90 ЕД: средняя разница −27 ЕД, 95% ДИ −50 до −5).

Выводы: В когорте исследования MOMPOD эффект метформина на материнские и неонатальные исходы зависел от исходной потребности в инсулине. У беременных с прегестационным сахарным диабетом 2 типа или диабетом, диагностированным на ранних сроках беременности, добавление метформина у пациенток с низкой исходной потребностью в инсулине было связано со снижением риска составного неблагоприятного неонатального исхода, преждевременных родов, крупного для гестационного возраста плода, госпитализации в отделение интенсивной терапии новорождённых и меньшей жировой массы новорождённого по сравнению с плацебо. Напротив, метформин может сдерживать рост потребности в инсулине во время беременности у пациенток с высокой исходной потребностью в инсулине. Для подтверждения этих результатов и изучения механизмов, лежащих в основе различий эффекта метформина в зависимости от исходной потребности в инсулине во время беременности, необходимы дальнейшие исследования.