Дефицит TEX44 вызывает астенотератозооспермию за счет нарушения целостности аксонемы сперматозоидов и формирования митохондриальной оболочки, а ИКСИ позволяет успешно восстановить фертильность

Цель: Астенотератозооспермия — одна из ведущих причин идиопатического мужского бесплодия, характеризующаяся снижением подвижности сперматозоидов и аномальной морфологией. Protein 44, экспрессируемый в семенниках (Tex44), необходим для развития жгутика сперматозоидов у мышей, однако его патогенетическая роль при астенотератозооспермии у человека и клиническое трансляционное значение остаются в значительной степени неясными. В этом исследовании ставилась задача охарактеризовать роль TEX44 в структуре и функции сперматозоидов, выявить патогенные варианты TEX44 у бесплодных мужчин и оценить интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ) как стратегию восстановления фертильности.

Методы: Мышиную модель с нокаутом Tex44 (Tex44-/-) получали с использованием CRISPR/Cas9. Параметры спермы анализировали с помощью компьютерного анализа спермы (CASA) в сочетании с ультраструктурными, транскриптомными и функциональными тестами фертильности (in vivo-оплодотворение, ЭКО, ИКСИ). Полноэкзомное секвенирование (WES) выполнили у 535 хорошо фенотипированных бесплодных мужчин; предполагаемые варианты TEX44 подтверждали секвенированием по Сэнгеру. Также проводили предсказание структуры белка и анализ клинических исходов ИКСИ.

Результаты: У мышей Tex44-/- выявляли астенотератозооспермию, проявлявшуюся нарушением организации микротрубочек аксонемы 9 + 2, дефектным формированием митохондриальной оболочки и снижением фертильности; все эти нарушения эффективно устранялись ИКСИ. Транскриптомный анализ показал дисрегуляцию путей, отвечающих за структуру жгутика и функцию митохондрий. У человека идентифицированы три патогенных варианта TEX44 у семи пораженных лиц. У всех пациентов отмечались выраженные нарушения показателей спермы. ИКСИ обеспечила благоприятные репродуктивные исходы, включая рождение здоровых живых детей.

Выводы: Дефицит Tex44 вызывает астенотератозооспермию за счет нарушения целостности аксонемы сперматозоидов и формирования митохондриальной оболочки. Патогенные варианты TEX44 связаны с астенотератозооспермией у человека, а ИКСИ является эффективным терапевтическим вмешательством у таких пациентов. Эти данные позволяют рассматривать TEX44 как новый диагностический биомаркер, расширяют представления о генетической архитектуре мужского бесплодия и укрепляют трансляционную связь между фундаментальной наукой и клинической репродуктологией.