Фактор F: к генетико-клинической модели взаимодействия опорно-двигательной системы и сердца при метаболическом старении

Введение: Рост сочетанной распространённости кардиометаболических заболеваний и дегенеративных изменений опорно-двигательной системы создаёт серьёзные препятствия для здорового старения, однако общие биологические механизмы этой мультиморбидности пока недостаточно изучены. Цель исследования — разработать интегративную клинико-генетическую модель, чтобы описать общий фактор астении — «фактор F», отражающий системную уязвимость, связывающую кардиометаболическую мультиморбидность (CMM) и старение опорно-двигательной системы.

Методы: На основе проспективной когорты China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS) разработали и валидировали новые индексы, учитывающие астению, для прогнозирования риска CMM; их оценивали с помощью моделей машинного обучения, интерпретируемых методом аддитивных объяснений Шепли (SHAP). Независимо от этого с помощью моделирования структурных уравнений на геномных данных (Genomic-SEM) объединили данные полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) шести признаков — ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, минеральной плотности костной ткани, астении и длины теломер — и смоделировали общий латентный генетический фактор («фактор F»). Затем провели многомерный GWAS, тонкое картирование, транскриптомный анализ ассоциаций (TWAS), анализ на уровне генов и функциональную аннотацию, чтобы определить приоритетные причинные гены, биологические пути и типы клеток.

Результаты: В клинической части исследования несколько индексов с учётом астении значимо улучшали прогнозирование риска CMM; оптимальная модель достигла AUC 0,727. В генетической части был выявлен значимый общий латентный фактор («фактор F»), позволивший определить новые локусы риска и выделить ключевые гены, включая APOE и SLC22A3. Эти гены были связаны с такими путями, как клеточное старение и метаболизм холестерина, и характеризовались специфическими паттернами экспрессии на разных этапах развития мозга и в эндотелиальных клетках различных органов.

Выводы: Полученные данные согласованно указывают на взаимодействие опорно-двигательной системы и сердца при метаболическом старении; фактор F рассматривается как генетический коррелят трансдиагностического состояния, связывающего генетическую предрасположенность с нарушением метаболизма и системным снижением функциональных возможностей. Многоуровневая биологическая характеристика предрасположенности к мультиморбидности может помочь в раннем выявлении риска и разработке профилактических стратегий при сложных сочетанных заболеваниях, связанных со старением.