Анализ фармакодинамического взаимодействия дидрогестерона, прогестерона и эстрадиола при комбинированной прогестиновой гормональной заместительной терапии в циклах переноса замороженного эмбриона: проспективное когортное исследование

Введение: В циклах переноса замороженного эмбриона на фоне ановуляторной гормональной заместительной терапии успех репродуктивного лечения полностью зависит от экзогенного назначения половых стероидов. Недостаточная экспозиция прогестерона по-прежнему остается клинически значимой проблемой и отмечается у трети пациенток, получающих монотерапию микронизированным вагинальным прогестероном. Для преодоления этого ограничения предложены комбинированные схемы с добавлением перорального дидрогестерона к микронизированному вагинальному прогестерону. Важный методологический момент заключается в том, что отсутствие перекрестной реактивности между дидрогестероном и прогестероном в иммунологических тестах позволяет одновременно количественно определять оба прогестина у одной пациентки, однако эта возможность пока не использовалась в исследованиях исходов. С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией мы изучили независимые и совместные связи дидрогестерона, дигидродидрогестерона, прогестерона и эстрадиола с клиническими исходами при комбинированной прогестиновой схеме ГЗТ в циклах переноса замороженного эмбриона, сформировав новый фармакодинамический подход к оптимизации протоколов.

Методы: В этот вложенный анализ включили 111 женщин, которым проводили ановуляторный перенос замороженного эмбриона на фоне ГЗТ в рамках проспективной многоцентровой когорты (NCT03507673). Пациентки получали эстрадиол внутрь по 2 мг 3 раза в сутки, затем микронизированный вагинальный прогестерон по 400 мг 2 раза в сутки и дидрогестерон по 10 мг 3 раза в сутки с 13-го по 15-й день. Образцы сыворотки и плазмы, взятые в день переноса эмбриона, анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией для определения дидрогестерона и дигидродидрогестерона и иммунологическим методом для определения прогестерона и эстрадиола. В качестве первичных исходов оценивали клиническую беременность и живорождение. Для изучения совместного влияния уровней гормонов проводили стратифицированный и интеракционный анализ.

Результаты: Концентрации гормонов значительно различались между пациентками, а корреляции между анализируемыми веществами были слабыми (r ≤ 0,33), что подтвердило фармакодинамическую независимость двух прогестиновых путей. Для каждого отдельного аналита не выявлено статистически значимой независимой связи с живорождением. Однако интеракционный анализ показал устойчивые градиентные закономерности: частота живорождения была максимальной при высоких концентрациях и дидрогестерона, и прогестерона (67%) и минимальной, когда оба показателя были низкими (27%). Аналогичные закономерности наблюдались для комбинаций дидрогестерон–эстрадиол и прогестерон–эстрадиол, что указывает на аддитивные и субститутивные фармакодинамические эффекты. Учитывая гипотезогенерирующий характер исследования, размер выборки достаточен для описанного здесь разведочного интеракционного подхода.

Выводы: В работе предложено одновременное количественное определение двух прогестинов как методологическая платформа для исследования фармакодинамических взаимодействий в циклах переноса замороженного эмбриона на фоне ГЗТ. Разведочные интеракционные закономерности между обоими прогестинами и эстрадиолом указывают на клинически значимые аддитивные эффекты, тогда как взаимодействие двух прогестинов согласуется с возможной субститутивной динамикой, которую можно оценивать только в комбинированных схемах без аналитической перекрестной реактивности. Эти результаты дают механистическую основу и формируют гипотезы для проспективных исследований с достаточной мощностью, посвященных совместной экспозиции гормонов и репродуктивным исходам.