Повторяющаяся транслокация t(9;12), нарушающая интрон 9 гена ACVRL1, вызывает наследственную геморрагическую телеангиэктазию, не выявляемую стандартным экзомным секвенированием, в четырёх неродственных семьях

Введение: Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ) — аутосомно-доминантное сосудистое заболевание, наиболее часто обусловленное патогенными вариантами в генах ACVRL1 или ENG. Большинство патогенных вариантов представлены кодирующими миссенс- и нонсенс-заменами, вариантами в сайтах сплайсинга, небольшими вставками/делециями, а также делециями или дупликациями на уровне экзона и обычно выявляются с помощью секвенирования нового поколения. Однако сбалансированные структурные перестройки и глубокие интронные варианты надёжно не обнаруживаются стандартными подходами на основе экзомного секвенирования и могут лежать в основе генетически неразрешённых случаев.

Методы: Мы обследовали четыре неродственные семьи с клиническими признаками НГТ, у которых предыдущее полноэкзомное секвенирование не дало однозначного результата. У всех поражённых лиц отмечались повторные выкидыши, а дополнительный клинический анализ выявил ранее выполненные кариотипические исследования. Эти цитогенетические данные стали основанием для целенаправленного повторного анализа данных полноэкзомного секвенирования с оценкой возможного нарушения генов, ассоциированных с НГТ.

Результаты: Во всех четырёх семьях выявлена, по-видимому, сбалансированная транслокация t(9;12)(p21.2;q13.13). Картирование точек разрыва показало нарушение CТ-богатого участка внутри интрона 9 гена ACVRL1, известного мутационного «горячего» участка. Повторный анализ данных полноэкзомного секвенирования подтвердил, что нарушение ACVRL1 является наиболее вероятным патогенетическим механизмом. Транслокация ко-сегрегировала с заболеванием во всех семьях и отсутствовала у не поражённых родственников. У всех носителей были выполнены клинические диагностические критерии НГТ. В анамнезе повторные выкидыши оказались ключевой клинической подсказкой, которая побудила к цитогенетическому обследованию и позволила установить молекулярный диагноз.

Выводы: Мы выявили повторяющуюся транслокацию t(9;12)(p21.2;q13.13), нарушающую интрон 9 гена ACVRL1 и не обнаруживаемую стандартными экзомными подходами, как ранее нераспознанную причину НГТ у пациентов с генетически неразрешёнными случаями. Эти данные подчёркивают необходимость расширять геномное тестирование за пределы обычного экзомного секвенирования при неразрешённых случаях НГТ.