Влияние добавления вагинального эстрогена для поддержки лютеиновой фазы в протоколе с антагонистом ГнРГ на исходы беременности при циклах ЭКО/ИКСИ: рандомизированное контролируемое исследование

Вопрос исследования: Улучшает ли добавление вагинального эстрадиола к стандартной прогестероновой поддержке лютеиновой фазы частоту прогрессирующей беременности у пациенток с нормальным ответом, проходящих циклы ЭКО/ИКСИ с антагонистом ГнРГ?

Ответ: Добавление вагинального эстрадиола к прогестероновой поддержке лютеиновой фазы в циклах с антагонистом ГнРГ по сравнению с одним прогестероном улучшает имплантацию эмбриона и частоту клинической беременности у пациенток с нормальным ответом, но не приводит к значимому увеличению частоты прогрессирующей беременности или живорождения.

Что уже известно: Протокол с антагонистом ГнРГ для ЭКО, хотя и имеет некоторые преимущества, может неблагоприятно влиять на уровень эстрогенов и рецептивность эндометрия, потенциально снижая частоту наступления беременности после переноса свежих эмбрионов по сравнению с протоколами с агонистом. Роль добавления эстрогена к стандартной прогестероновой поддержке лютеиновой фазы в циклах с антагонистом остается спорной: имеющиеся исследования дают противоречивые результаты, а надежных рандомизированных контролируемых исследований, специально изучавших вагинальное введение эстрогена, недостаточно.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: В этом одноцентровом рандомизированном контролируемом исследовании участников в соотношении 1:1 рандомизировали в день триггера овуляции для получения либо одного прогестерона (группа P), либо прогестерона в сочетании с вагинальным 17β-эстрадиолом (группа E+P) для поддержки лютеиновой фазы, начиная с 1-го дня после пункции ооцитов. Расчет размера выборки, основанный на выявлении клинически значимой разницы в частоте прогрессирующей беременности 13% (43% против 30%; α = 0,05, мощность 80%) с учетом ожидаемой потери 10%, определил целевой размер по 236 женщин в каждой группе. В период с апреля 2019 года по июнь 2022 года были включены 518 женщин (группа P: n=259; группа E+P: n=259). Распределение выполнялось компьютерной рандомизацией независимым менеджером данных. Ослепление участниц и врачей было невозможно; однако статистики были ослеплены до завершения анализа. Анализ проводили по принципу намерения лечить (ITT) и по протоколу (PP), затем выполняли анализ чувствительности с использованием многомерной логистической регрессии.

Участники, материалы, условия и методы: В одноцентровое исследование включили 518 бесплодных женщин 20-39 лет, проходивших свежие циклы ЭКО/ИКСИ как пациентки с нормальным ответом в центре третичной помощи. Участниц распределили в группу P или E+P. Поддержка лютеиновой фазы, начатая с 1-го дня после пункции ооцитов, включала: вагинальный прогестерон 90 мг/сут и дидрогестерон внутрь 10 мг 2 раза в день в обеих группах, а в группе E+P дополнительно назначали вагинальный 17β-эстрадиол 2 мг на ночь. Первичной конечной точкой была частота прогрессирующей беременности; вторичными — частота имплантации, клинической беременности, живорождения и материнских осложнений.

Основные результаты и роль случайности: В анализе ITT значимых различий в частоте прогрессирующей беременности не было: 46,33% (120/259) в группе E+P против 39,00% (101/259) в группе P (отношение рисков 1,19, 95% ДИ 0,97-1,45; p=0,091); в анализе PP также не было значимой разницы: 48,78% (120/246) против 41,39% (101/244) (отношение рисков 1,18, 95% ДИ 0,97-1,44; p=0,1). Показатели имплантации как в анализе ITT, так и в PP были выше в группе E+P (39,66% против 32,96%; отношение рисков 1,20, 95% ДИ 1,01-1,43; p=0,035), а частота клинической беременности была значимо выше в группе E+P и по ITT (53,28% против 44,02%; отношение рисков 1,21, 95% ДИ 1,01-1,44; p=0,035), и по PP (56,10% против 46,72%; отношение рисков 1,20, 95% ДИ 1,01-1,43; p=0,038). Значимых различий по частоте живорождения не выявлено. Примечательно, что внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) чаще встречался в группе E+P (5,17% против 0%; p=0,032), однако после многомерной корректировки это различие перестало быть статистически значимым (скорректированное p=0,996).

Ограничения, причины для осторожности: Рост частоты ВХБ в группе эстрадиола представляет собой важную проблему безопасности, требующую осторожной интерпретации, несмотря на улучшение некоторых промежуточных исходов, таких как имплантация и клиническая беременность. Отсутствие значимого преимущества по первичной конечной точке — прогрессирующей беременности — и по живорождению ограничивает клиническую применимость этого подхода.

Более широкие последствия полученных данных: Добавление вагинального эстрадиола для поддержки лютеиновой фазы в циклах с антагонистом ГнРГ улучшает имплантацию эмбриона и частоту клинической беременности, но не демонстрирует значимых преимуществ по частоте прогрессирующей беременности или живорождения у пациенток, проходящих ЭКО/ИКСИ. Это вмешательство было связано с повышенным риском ВХБ по сравнению с контролем, получавшим только прогестерон, что подчеркивает необходимость клинической настороженности в отношении безопасности матери. Хотя в анализе чувствительности межгрупповое различие по частоте ВХБ не было значимым, этот отрицательный результат, вероятно, обусловлен малым числом событий и ограниченной статистической мощностью. Важно, что ВХБ должен оставаться сигналом безопасности, требующим внимания при назначении эстрогенов на ранних сроках беременности. Эти данные показывают, что, хотя добавление эстрадиола может улучшать ранние репродуктивные показатели, его клиническая ценность остается неясной из-за отсутствия улучшения конечной эффективности и появления проблем безопасности.

Финансирование исследования/конфликт интересов: Грантовая поддержка была предоставлена: ключевой программой НИОКР провинции Чжэцзян (2024C03199), планом медицинских и санитарных технологий провинции Чжэцзян (2020KY620, 2025KY1176), Фондом естественных наук провинции Чжэцзян, Китай (LQ24H040002, LHZQN26H280003), администрацией традиционной китайской медицины провинции Чжэцзян, Китай (2024ZL740), а также специальным фондом города Ханчжоу на развитие биомедицинской и медицинской отрасли (2023WJC327). Конфликтов интересов не заявлено.

Регистрационный номер исследования: ChiCTR1900022631.

Дата регистрации исследования: 19 апреля 2019 года.

Дата включения первого пациента: 20 апреля 2019 года.