Генетический ландшафт дистонии с дебютом в детском возрасте в общенациональной турецкой когорте: клинический спектр, молекулярная диагностика и терапевтические последствия

Введение: Дистония с дебютом в детском возрасте (ДДВ) представляет собой клинически и этиологически гетерогенную группу расстройств, нередко со схожими проявлениями. Генетическое тестирование играет ключевую роль в выявлении причин, определении излечимых подтипов и выборе индивидуализированной тактики ведения.

Цель: Охарактеризовать молекулярно-генетическую этиологию, фенотипические особенности и стратегии лечения в многоцентровой когорте пациентов с ген-ассоциированной ДДВ.

Методы: В исследование включили 81 пациента с ген-ассоциированной ДДВ из 19 педиатрических неврологических центров третичного уровня в Турции. Собирали данные о клинической феноменологии, биохимических, электрофизиологических и нейровизуализационных находках, диагностических генетических тестах, причинных генах и вариантах, типах наследования, ген-ассоциированных фенотипах, методах лечения и их эффективности.

Результаты: В когорте 81 пациента выявлен широкий генетический спектр: обнаружено 62 различных патогенных/вероятно патогенных варианта в 26 генах. Генетический диагноз устанавливался с помощью секвенирования экзома (49,4%), одногенного тестирования (25,9%) и целевых генетических панелей (23,5%). Из 81 пациента у 59 были однонуклеотидные варианты, у 21 — делеции или дупликации, у одного пациента — патогенная экспансия тринуклеотидных повторов. Наиболее частыми причинами ген-ассоциированной ДДВ были KMT2B (16%), GCH1 (11,1%), SLC2A1 (11,1%), GNAO1 (8,6%), TOR1A (8,6%) и GNAL (6,2%). К редким причинам относились SLC18A2 и TH (по 4,9%), ATP1A3, NKX2-1, PRKN, SCN4A, THAP1 (по 2,5%), а к ультраредким причинам, выявленным у единичных пациентов, — ACY5, ADPRS, ANO3, COL6A3, DNM1L, GNB1, HTT, PRKRA, PRRT2, RHOBTB2, SETX, SLC6A3, TUBB4A (1,2%). По классификации Gene Ontology наиболее представлены функциональные категории нейротрансмиссии (n = 18; 22,2%), экспрессии генов (n = 17; 20,9%) и передачи сигналов (n = 14; 17,3%). Генетический диагноз влиял на тактику лечения: у 60,5% когорты меняли медикаментозную терапию или выполняли глубокую стимуляцию мозга, причем таргетная терапия была эффективнее симптоматического лечения (p = 0,0118).

Выводы: Это общенациональное исследование демонстрирует фенотипическое и генетическое разнообразие ген-ассоциированной ДДВ и указывает на терапевтические последствия молекулярно-этиологической диагностики.