Пренатальное применение ацетаминофена (парацетамола) и риск аутизма и/или синдрома дефицита внимания с гиперактивностью в когортах, подобранных по сиблинговому принципу

Важность: Парацетамол (ацетаминофен) — анальгетик и жаропонижающее первой линии, рекомендованные во время беременности во всем мире. Наблюдательные исследования сообщали о связи его применения с повышенным риском расстройств аутистического спектра (РАС) и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у потомства, что вызвало обеспокоенность у населения и врачей; однако эти результаты могут существенно искажаться неизмеренными семейными факторами.

Цель: Оценить связь между пренатальным воздействием парацетамола и риском РАС и СДВГ у потомства с использованием дизайна исследования с подбором сиблингов для контроля семейного смешения.

Дизайн, условия и участники: Популяционное когортное исследование, проведенное с 1 января 2001 года по 31 декабря 2023 года в Гонконге, использовало обезличенные электронные медицинские записи в рамках триангуляции данных. Из исходной когорты 708 020 пар мать—ребенок (примерно у 43,3% было пренатальное воздействие парацетамола) были сформированы когорты с подбором сиблингов из семей с различающимся пренатальным воздействием парацетамола и достаточным сроком наблюдения (≥2 лет для РАС и ≥5 лет для СДВГ). Анализ данных проводили с 2 октября 2025 года по 24 марта 2026 года.

Воздействие: Пренатальное воздействие парацетамола, выявленное по электронным данным о выдаче препаратов (British National Formulary [BNF], раздел 4.7.1) с указанием названия препарата, дозировки, режима дозирования и дат назначения.

Основные исходы и методы оценки: Впервые установленные диагнозы по Международной классификации болезней, 9-й пересмотр, клиническая модификация: РАС (код 299) или СДВГ (код 314), либо назначение лекарств для лечения СДВГ, разрешенных в Гонконге (метилфенидат, атомоксетин или лисдексамфетамин [BNF, раздел 4.4]).

Результаты: Финальные когорты включали 124 333 ребенка для анализа РАС (средний [SD] возраст 9,3 [4,7] года; 61 775 девочек [49,7%] и 62 558 мальчиков [50,3%]) и 97 285 для анализа СДВГ (средний [SD] возраст 7,6 [4,2] года; 48 455 девочек [49,8%], 48 830 [50,2%] мальчиков). В анализах с подбором сиблингов пренатальное воздействие парацетамола не было связано с риском РАС (скорректированный коэффициент риска [aHR] 1,00; 95% ДИ 0,91-1,11) или СДВГ (aHR 1,01; 95% ДИ 0,93-1,08). Отсутствие ассоциации сохранялось при анализе по срокам воздействия, кумулятивной дозе и характеру применения (эпизодическое, периодическое, постоянное) и подтверждалось в анализах чувствительности. Однако в традиционных когортных анализах наблюдали положительные ассоциации; важно, что они также выявлялись в анализах отрицательного контроля для воздействия до беременности при РАС (HR 1,12; 95% ДИ 1,08-1,17) и СДВГ (HR 1,24; 95% ДИ 1,20-1,28).

Выводы и значимость: В этом популяционном когортном исследовании анализ с подбором сиблингов не выявил доказательств связи между пренатальным воздействием парацетамола и риском РАС или СДВГ у потомства. Положительные сигналы, наблюдавшиеся в традиционных исследованиях, вероятнее всего обусловлены остаточным семейным смешением. Эти данные важны как подтверждение безопасности показанного применения парацетамола во время беременности.