Сигналы безопасности агонистов рецепторов ГПП-1: многометодный фармаконадзорный анализ данных FAERS (2018–2025) с приоритизацией по чувствительности, оценкой смещения известности и валидацией в нескольких базах данных

Введение: Агонисты рецепторов ГПП-1 широко назначают при сахарном диабете 2-го типа и ожирении, однако их профиль безопасности после выхода на рынок, особенно в отношении психиатрических, сосудистых, неопластических и редких офтальмологических явлений, изучен недостаточно и подвержен смешению по показанию, атрибуции вторичного подозреваемого препарата и смещению известности.

Методы: Проанализированы 32 квартальных файла FAERS за период с I квартала 2018 года по IV квартал 2025 года: 288 408 уникальных сообщений о применении агонистов рецепторов ГПП-1 и 11 319 150 сообщений без указания таких препаратов. Для оценки диспропорциональности использовали четыре метода: отношение шансов регистрации (ROR), пропорциональное отношение сообщений (PRR), информационный компонент Байесовской нейронной сети распространения доверия с нижней границей 95% (BCPNN IC025) и нижнюю границу 5-го процентиля эмпирического байесовского метода с гамма-пуассоновским сглаживанием множественных элементов (MGPS EB05); сигналом считали результат, выявленный как минимум тремя из четырех методов. 30 наиболее значимых сигналов, ранжированных по ROR, стратифицировали по чувствительности к сообщениям, в которых препарат был указан как основной подозреваемый. Для триангуляции использовали сравнение с активным препаратом сравнения, внутриклассовое сравнение психиатрических явлений, анализ прерванных временных рядов для оценки изменения частоты сообщений после объявления EMA в 2023 году, оценку эффекта Вебера с помощью теста на тренд Кохрана—Армитиджа, а также внешнюю валидацию в базе JADER.

Результаты: Из 22 059 пар «PT–класс» 544 соответствовали критерию «как минимум 3 из 4». После стратификации по основному подозреваемому препарату сохранились 21 из 30 наиболее значимых сигналов, а 9 были отнесены к менее значимым как обусловленные сообщениями, в которых препарат был указан вторичным подозреваемым (например, капиллярит: ROR 18,6 → 0,27; сердечные тоны: 84,3 → 0,55). Среди ключевых сигналов, устойчивых при такой стратификации, преобладали желудочно-кишечные и гепатобилиарные явления: синдром циклической рвоты (ROR 64,8; преимущественно для семаглутида), повреждение желчного пузыря (84,2), нарушение опорожнения желудка (45,1), а также медуллярный рак щитовидной железы, преимущественно связанный с лираглутидом (41,1), и ишемическая оптическая нейропатия, преимущественно связанная с семаглутидом (26,5). Только для семаглутида выявлен сигнал суицидальных мыслей на уровне класса (ROR 2,30). Анализ прерванных временных рядов не выявил ни изменения уровня (p = 0,39), ни изменения наклона кривой (p = 0,75) в момент объявления EMA в 2023 году; медианное время до развития психиатрических реакций составило 47 дней, что соответствовало раннему возникновению желудочно-кишечных реакций. В базе JADER воспроизведены 16 из 17 приоритетных сигналов (94,1%). Поскольку анализы диспропорциональности позволяют формулировать лишь гипотезы о сигналах безопасности, они не позволяют установить частоту явлений, относительный риск или причинно-следственную связь.