Профилактическое и селективное применение сурфактанта для предотвращения заболеваемости и смертности у недоношенных детей с риском респираторного дистресс-синдрома

Введение: Респираторный дистресс-синдром (РДС), или болезнь гиалиновых мембран, — распространённое состояние у недоношенных детей (при сроке гестации менее 37 недель) и одна из ведущих причин неонатальной заболеваемости и смертности. Риск наиболее высок у глубоко недоношенных детей (менее 28 недель) и детей, родившихся на очень малом сроке гестации (от 28 до менее 31 недели), вследствие незрелости лёгких и сердечно-сосудистой системы. РДС обусловлен дефицитом или нарушением функции лёгочного сурфактанта, выстилающего альвеолы, снижающего поверхностное натяжение, предотвращающего ателектаз и защищающего лёгкие. Основным компонентом сурфактанта является дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC); кроме того, он содержит другие фосфолипиды и четыре белка, обеспечивающие его функцию, рециркуляцию и врождённую защиту лёгких. Заместительная терапия сурфактантом улучшает растяжимость лёгких, снижает потребность в респираторной поддержке и уменьшает риск пневмоторакса, смерти, а также комбинированного исхода «смерть или бронхолёгочная дисплазия». Широкое применение этой терапии существенно повысило выживаемость недоношенных детей без увеличения риска долгосрочных неврологических нарушений или расстройств развития. Изучались различные препараты сурфактанта, включая препараты животного происхождения, синтетические препараты, а также препараты, содержащие белки или пептиды. Сурфактант можно вводить профилактически сразу после рождения или селективно после развития РДС. Обе стратегии эффективны и имеют теоретические преимущества и недостатки. Профилактическое введение сурфактанта может предотвратить дыхательную недостаточность, снизить потребность в респираторной поддержке и обеспечить более равномерное распределение сурфактанта в заполненных жидкостью лёгких, уменьшая риск их повреждения. Селективная терапия предназначена только для детей с клиническими признаками РДС, что позволяет избежать ненужного лечения, связанных с ним потенциальных рисков и затрат у детей, которым оно не принесёт пользы. Сурфактант вводят через эндотрахеальную трубку, с последующей быстрой экстубацией после интубации, через тонкий катетер, ларингеальную маску или путём отложения в гипофаринксе; в последнее время изучаются также аэрозольные и небулайзерные методы, однако их эффективность пока не доказана. В этом обзоре профилактической стратегией считали интубацию и болюсное введение сурфактанта сразу после рождения, а селективной терапией — введение сурфактанта после появления признаков РДС. Эффект сурфактанта может различаться у детей, которых на раннем этапе стабилизировали с помощью постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP), и у детей, матери которых получили полный курс антенатальных кортикостероидов. У таких детей преимущества профилактического введения сурфактанта, по-видимому, менее выражены, чем у новорождённых, которым не проводили раннюю стабилизацию с помощью CPAP или антенатальную терапию кортикостероидами. В этом обновлении, как и в предыдущей версии обзора, эти факторы изучали в анализе подгрупп. Кроме того, оценивали влияние порогового значения FiO₂ (фракции вдыхаемого кислорода), используемого для начала селективной терапии, а также способа введения сурфактанта на эффект стратегий заместительной терапии сурфактантом.

Цель: Сравнить влияние профилактического и селективного введения сурфактанта на заболеваемость и смертность у недоношенных детей с риском развития респираторного дистресс-синдрома (РДС).

Методы: Поиск проводили в базах данных CENTRAL, MEDLINE, Embase и CINAHL 31 января 2025 года. Для выявления исследований, не найденных при поиске в библиографических базах данных, дополнительно изучали реестры клинических исследований, материалы конференций, списки литературы включённых исследований и обзоров по применению сурфактанта.

Критерии отбора: В обзор включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и квазирандомизированные исследования, в которых сравнивали профилактическое введение сурфактанта недоношенным детям с риском РДС и лечение сурфактантом недоношенных детей с уже развившимся РДС.

Сбор и анализ данных: Использовали стандартные методы Кокрейновского сотрудничества. Основными исходами были смертность, нарушения нейроразвития и осложнения недоношенности, включая пневмоторакс и хроническое заболевание лёгких. Выполняли метаанализ; результаты представляли в виде разности средних (MD), стандартизированной разности средних (SMD) или отношения рисков (RR) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Достоверность доказательств оценивали по системе GRADE.

Результаты: Мы выявили 10 подходящих индивидуально рандомизированных контролируемых исследований с участием 3151 недоношенного ребёнка. Все исследования проводились в Северной Америке и Европе. Восемь исследований были выполнены в 1990-х годах, ещё два опубликованы позднее, когда антенатальные кортикостероиды и назальный постоянный CPAP применялись чаще. В девяти исследованиях существовал риск систематической ошибки, связанной с особенностями проведения исследования и оценкой исходов. При рассмотрении всех исследований профилактическое введение сурфактанта, вероятно, практически не влияет на риск хронического заболевания лёгких в 36 недель постменструального возраста по сравнению с селективным применением сурфактанта (RR 1,13; 95% ДИ от 1,00 до 1,28; I² = 0%; абсолютная разница рисков 0,04; 95% ДИ от 0,00 до 0,08; число пациентов, которых необходимо лечить для получения одного дополнительного неблагоприятного исхода (NNTH), — 25; 95% ДИ от 13 до более 1000; I² = 0%; 5 исследований, 1874 ребёнка; доказательства умеренной достоверности). Между профилактической и селективной стратегиями, вероятно, практически отсутствуют различия по риску умеренных или тяжёлых нарушений нейроразвития (RR 0,83; 95% ДИ от 0,57 до 1,21; 1 исследование, 976 детей; неприменимо; доказательства низкой достоверности). Профилактическое введение сурфактанта может немного снижать риск пневмоторакса по сравнению с селективным введением (RR 0,76; 95% ДИ от 0,56 до 1,04; I² = 12%; 8 исследований, 3094 ребёнка; доказательства низкой достоверности). В исследованиях, где детей стабилизировали с помощью CPAP, профилактическое введение сурфактанта, вероятно, практически не влияло на риск хронического заболевания лёгких и несколько повышало смертность; в отношении его влияния на остальные исходы, включая пневмоторакс, доказательства оставались неопределёнными. Напротив, в условиях, где CPAP не применяли рутинно, профилактическое введение сурфактанта снижало смертность и могло немного уменьшать риск пневмоторакса; доказательства в отношении хронического заболевания лёгких были очень неопределёнными. По нашему мнению, эти результаты поддерживают тактику начальной стабилизации новорождённых с риском РДС с помощью CPAP с последующим селективным введением сурфактанта. Мы не смогли сделать выводы по анализу подгрупп в зависимости от применения антенатальных кортикостероидов, порогового значения для начала селективной терапии и способа введения сурфактанта, поскольку эти доказательства имели низкую или очень низкую достоверность. Данных для анализа подгрупп по сроку гестации было недостаточно.

Выводы авторов: Исследования профилактического введения сурфактанта у детей с риском развития РДС, проведённые до широкого внедрения антенатальной терапии кортикостероидами и рутинной ранней стабилизации с помощью CPAP, показали снижение смертности и небольшое уменьшение риска пневмоторакса по сравнению с селективным применением сурфактанта у детей с уже развившимся РДС. Однако более крупные исследования, отражающие современные методы неонатальной помощи, не подтверждают этот результат. Напротив, по сравнению с селективным введением сурфактанта у детей, стабилизированных с помощью CPAP, профилактическое введение, вероятно, практически не влияет на риск хронического заболевания лёгких и несколько повышает смертность.