Иммунная дисфункция при нарушениях эксцизионной репарации нуклеотидов: недооценённый клинический фенотип, имеющий значение для врождённых ошибок иммунитета

Эксцизионная репарация нуклеотидов (NER) — консервативный путь поддержания стабильности генома, удаляющий объёмные повреждения ДНК, искажающие спираль, включая фотопродукты, индуцированные ультрафиолетовым излучением, и аддукты, образующиеся под воздействием химических веществ. Восстановление целостности ДНК обеспечивает непрерывность транскрипции и способность клеток к репликации, тем самым ограничивая мутагенез, репликативный стресс и гибель клеток. Наследственные дефекты генов NER вызывают редкие заболевания, такие как пигментная ксеродерма (XP), синдром Коккейна (CS) и трихотиодистрофия (TTD), которые традиционно связывают с фоточувствительностью, нарушениями нейроразвития, задержкой роста и, при некоторых подтипах, выраженной предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. Традиционно клиническое внимание было сосредоточено на дерматологических и неврологических проявлениях, тогда как иммунную дисфункцию считали вторичной или малозначимой. Недавние клинические и иммунологические исследования показывают, что иммунные нарушения могут быть недооценённым компонентом отдельных заболеваний, связанных с NER. К выявленным нарушениям относятся сниженный ответ на вакцинацию, гипогаммаглобулинемия, дефицит подклассов IgG, изменение дифференцировки B-клеток, лимфопения CD4-клеток, ограниченное разнообразие репертуара T-клеточных рецепторов и дефект созревания дендритных клеток. Эти нарушения распределены по спектру заболеваний NER неравномерно и, по-видимому, чаще встречаются в отдельных молекулярных подгруппах. В частности, заболевания, затрагивающие функции NER, связанные с транскрипцией, включая состояния, обусловленные дефектами TFIIH, могут сочетать нарушение репарации ДНК со сниженной транскрипционной активностью, повышая уязвимость иммунных клеток при активации. Напротив, при многих подтипах XP с преимущественным дефектом репарации исходная функция иммунной системы, по-видимому, в значительной степени сохранена, хотя клинически значимые нарушения могут проявляться во время инфекции, вакцинации или других иммунных нагрузок. В этом мини-обзоре обобщены клинические данные об иммунной дисфункции при заболеваниях NER, данная проблема рассмотрена в контексте глобальной и транскрипционно-связанной репарации генома, а также обсуждены последствия для иммунологического обследования и классификации заболеваний в рамках врождённых ошибок иммунитета.