Профилактика рецидива тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности с помощью преимплантационного генетического тестирования: клинический случай нового варианта IL2RG и подтверждённого соматического мозаицизма у матери в Таиланде

Исследовательский вопрос: Можно ли эффективно применять преимплантационное генетическое тестирование моногенных заболеваний (PGT-M) для профилактики рецидива X-сцепленной тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности (X-SCID), вызванной новым вариантом IL2RG, если первоначальное стандартное тестирование родителей на носительство оказалось отрицательным?

Дизайн: Клинический случай. У супругов из Таиланда ранее родился ребёнок с заболеванием (умер; иммунофенотип T⁻B⁺NK⁻; IL2RG c.676C > G, p.(Arg226Gly)). При первоначальном секвенировании полного экзома (WES) патогенный вариант не был выявлен ни у одного из родителей. Повторный анализ данных WES выявил в крови матери гетерозиготный сигнал низкой интенсивности (частота аллеля около 12%), который был ниже стандартного порога определения вариантов 30% и соответствовал низкоуровневому мозаицизму. Прямое секвенирование и ПЦР-ПДРФ образца буккального эпителия выявили аналогичный низкоуровневый сигнал в другой ткани. После интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) у шести бластоцист выполнили биопсию трофэктодермы для комбинированного PGT-M, направленного на подтверждённый вариант у ребёнка, и комплексного хромосомного скрининга (PGT-A).

Результаты: Четыре бластоцисты были эуплоидными, две — анеуплоидными. Среди эуплоидных эмбрионов три не несли вариант (имели генотип дикого типа), а один содержал вариант IL2RG c.676C > G. Однократный перенос размороженного эмбриона без выявленного варианта и с эуплоидным кариотипом привёл к подтверждённой внутриматочной беременности. Неинвазивное пренатальное тестирование (NIPT), выполненное на 12-й неделе, показало низкий риск трисомий 21, 18 и 13; пол плода соответствовал результатам PGT-A.

Выводы: Новый вариант IL2RG c.676C > G (p.(Arg226Gly)), выявленный в известном мутационном «горячем» участке — кодоне 226 — и отсутствующий в глобальных базах данных вариантов, согласно критериям ACMG классифицирован как вероятно патогенный. Впоследствии низкоуровневый мозаицизм у матери был выявлен в крови и подтверждён аналогичными результатами исследования буккального эпителия, что позволило уточнить консультирование семьи относительно риска рецидива. PGT-M, основанное на подтверждённом у ребёнка варианте IL2RG, успешно выявило три эуплоидных эмбриона без этого варианта, пригодных для переноса; перенос одного из них привёл к продолжающейся беременности. Этот случай демонстрирует, что ИКСИ с PGT-M позволяет предотвратить рецидив X-SCID даже при первоначально неинформативном стандартном тестировании родителей на носительство и может использоваться в семьях, у которых вариант у ребёнка подтверждён.