Клиническое наблюдение: дефицит Munc13-4, проявившийся аутоиммунной невропатией за несколько лет до развития семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза: значение раннего генетического скрининга и сроков трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Введение: Ген UNC13D кодирует белок Munc13-4 — ключевой регулятор экзоцитоза цитотоксических гранул в лимфоцитах, дефицит которого вызывает семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (FHL). Munc13-4 — важнейший посредник высвобождения перфорина цитотоксическими Т-клетками и NK-клетками; он поддерживает иммунный надзор, обеспечивая слияние гранул с плазматической мембраной. Дефекты этого пути, обозначаемые как «перфоринопатия», приводят к нарушению цитотоксичности и последующей дисрегуляции иммунной системы. Хотя поражение центральной нервной системы и системное воспаление являются известными проявлениями дефицита Munc13-4, его связь с аутоиммунной невропатией до сих пор практически не распознавалась.

Клиническое наблюдение: Мы сообщаем о двух пациентах с необычным течением заболевания: первоначально у них развилась аутоиммунная невропатия, а спустя несколько лет — прогрессирующий семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Оба пациента соответствовали диагностическим критериям HLH-2004, включая лихорадку, панцитопению, гиперферритинемию, гипертриглицеридемию и спленомегалию. Генетический анализ выявил гетерозиготные мутации: у пациента 1 — нонсенс-мутацию (c.3193C>T; p.Arg1065*) и миссенс-мутацию (c.1135G>A; p.Glu379Lys); у пациента 2 — компаунд-гетерозиготные мутации, включавшие материнский вариант сайта сплайсинга (c.2447 + 1G>A) и отцовскую миссенс-мутацию (c.1241G>T; p.Arg414Leu). Пациенту 1 выполнили трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; отмечалось значительное уменьшение слабости и онемения, а в течение одного года не возникало рецидивов лихорадки или лимфаденопатии. Пациент 2 умер вследствие прогрессирования заболевания, поскольку своевременно найти подходящего аллогенного донора гемопоэтических стволовых клеток не удалось.

Обсуждение: Наши наблюдения позволяют рассматривать аутоиммунную невропатию как возможный предвестник семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза при перфоринопатии и предполагают, что неврологические проявления могут быть первым фенотипом лежащего в основе нарушения цитотоксичности. Такая временная связь требует повышенной настороженности в отношении иммунодефицита у пациентов с рефрактерной невропатией, особенно при наличии аксональной дегенерации или системного воспаления. Распознавание этого нового континуума заболевания имеет непосредственное диагностическое и терапевтическое значение: раннее генетическое выявление создаёт критическое окно для потенциально излечивающего лечения — трансплантации гемопоэтических стволовых клеток до развития необратимого поражения нескольких органов. Эти случаи расширяют клинический спектр перфоринопатии и ставят под сомнение существующие диагностические подходы, подчёркивая необходимость комплексного неврологического и иммунологического обследования при неясной аутоиммунной невропатии.