Клиническое влияние динамической переклассификации генетического варианта на репродуктивные решения в динамике: трёхлетнее клиническое наблюдение

Цель: При клиническом применении рекомендаций по секвенированию часто выявляются варианты неопределённого клинического значения (VUS), что создаёт серьёзные трудности при консультировании по вопросам пренатальной генетики. В настоящем исследовании продемонстрированы клиническая полезность и влияние на реальную практику динамической продольной переклассификации генетического варианта при принятии репродуктивных решений в семье с атипичным скелетным фенотипом, ассоциированным с SEC24D.

Методы: На протяжении 3 лет (2023–2026) применяли мультидисциплинарный диагностический алгоритм, включавший полное экзомное секвенирование трио, моделирование структуры белка, пренатальное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансную томографию плода, посмертное гистопатологическое исследование и предимплантационное генетическое тестирование на моногенные заболевания (PGT-M). Патогенность варианта последовательно оценивали в соответствии с системой критериев Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG).

Результаты: У пробанда с изолированными нарушениями окостенения костей черепа и лица, без классических переломов длинных костей, выявлен гомозиготный вариант SEC24D (c.1942G > C, p.Gly648Arg). В течение 3 лет вариант динамически переклассифицировали: сначала из VUS в вероятно патогенный (LP), затем обратно в VUS и вновь в LP. Основанием для пересмотров стали дискуссии при внутренней экспертной оценке, касавшиеся осторожного применения компьютерных структурных критериев в сравнении с клинической интуицией. Эта нестабильность диагностики непосредственно определила последовательность критически важных репродуктивных событий: прерывание второй беременности с рецидивирующими дефектами черепа плода, подтверждёнными амниоцентезом и посмертным исследованием, после чего в условиях диагностической «серой зоны» было проведено PGT-M. В конечном итоге рождение в июне 2026 года здорового ребёнка, не являющегося носителем варианта, позволило получить важные данные о ко-сегрегации в семье, замкнуть цикл переклассификаций и окончательно закрепить статус варианта как вероятно патогенного.

Выводы: Диагностическая неопределённость в пренатальной геномике — постоянная клиническая реальность, а не временный пробел в доказательной базе. Продольная переоценка вариантов в сочетании с прозрачным совместным принятием решений необходима для безопасной работы с пограничными классификациями и оптимизации репродуктивной тактики.