Предлечебный уровень АМГ, соответствующий морфологии поликистозных яичников, не предотвращает химиотерапевтическое повреждение яичников, несмотря на более высокий долгосрочный овариальный резерв: продольное исследование 467 женщин, получавших алкилирующие препараты

Вопрос исследования: Обеспечивает ли исходный уровень антимюллерова гормона (АМГ), соответствующий морфологии поликистозных яичников (PCOM), лучшую защиту от химиотерапевтического повреждения яичников у молодых женщин?

Краткий ответ: По сравнению с женщинами с более низким исходным уровнем АМГ у женщин с предлечебным уровнем АМГ, соответствующим PCOM, степень потери фолликулов была сопоставимой, а исходные значения после лечения восстанавливались лишь частично. Однако через 12 и 24 месяца наблюдения уровень АМГ у них оставался значительно выше, а менструальная функция восстанавливалась быстрее.

Что уже известно: Продольные исследования динамики АМГ у женщин, получающих химиотерапию, показали, что предлечебный уровень АМГ — один из факторов, влияющих на степень восстановления функции яичников. Недавнее введение рекомбинантного АМГ продемонстрировало защитное действие на фолликулы яичников, подвергавшиеся воздействию алкилирующих препаратов, в моделях на мышах. Высокий уровень АМГ у женщин с поликистозными яичниками связывают со снижением апоптоза клеток гранулёзы в малых фолликулах и нарушением начального роста фолликулов.

Дизайн исследования, размер выборки, продолжительность: Ретроспективный анализ проспективно собранных данных выполнен в Обсерватории онкофертильности Университетского госпиталя Лилля с января 2012 года по февраль 2022 года. Всех женщин, которым планировалась химиотерапия, проспективно включали в наблюдение с оценкой показателей функции яичников до 24 месяцев после окончания лечения.

Участницы, материалы, условия проведения, методы: В исследование включили 467 женщин, получавших алкилирующие препараты по поводу рака молочной железы (РМЖ) или гематологических злокачественных заболеваний (ГЗ), которые наблюдались в Обсерватории онкофертильности и получили консультацию по вопросам онкофертильности с обсуждением вариантов сохранения фертильности. Участниц разделили на две группы в зависимости от исходного уровня АМГ на момент постановки диагноза: уровень АМГ, соответствующий PCOM, — ≥35 пмоль/л до 2016 года и ≥30 пмоль/л после 2026 года (группа PCOM); 8 ≥ АМГ <35 пмоль/л (группа без PCOM). Серийные измерения АМГ выполняли исходно, до начала химиотерапии (АМГ0), через 15 дней после начала химиотерапии (АМГ1), за 15 дней до последнего цикла химиотерапии (АМГ2), а также через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после окончания химиотерапии. Параллельно оценивали менструальную функцию; подсчёт антральных фолликулов (ПАФ) выполняли исходно, через 12 и 24 месяца после лечения. С 2012 по 2016 год сывороточный уровень АМГ измеряли с помощью иммуноферментного набора второго поколения EIA AMH/MIS, а затем — автоматизированным методом на анализаторе Access Dxi. Результаты дополнительно стандартизировали с использованием валидированной формулы пересчёта.

Основные результаты и роль случайности: До начала лечения включили 261 женщину с РМЖ (средний возраст 31,4 года) и 206 пациенток с ГЗ (средний возраст 24,4 года), которым планировалась схема лечения с алкилирующими препаратами. Из исследования исключили 66 женщин с РМЖ (умерли — n=4, рецидив заболевания — n=7, потеряны для наблюдения — n=55) и 81 женщину с ГЗ (умерли — n=6, потеряны для наблюдения — n=46, беременность — n=2, овариэктомия для криоконсервации — n=27). Полный период наблюдения завершили и были включены в окончательный анализ 195 пациенток с РМЖ и 125 пациенток с ГЗ. В группе РМЖ женщины с PCOM были значительно моложе (P=0,002), чаще имели нарушения менструального цикла исходно (P=0,003) и чаще — опухоль с положительными гормональными рецепторами (HR+) (P=0,04). В группе ГЗ женщины с PCOM не отличались от участниц без PCOM по основным характеристикам. Исходный ПАФ был значительно выше в группе PCOM по сравнению с группой без PCOM как среди женщин с РМЖ (37,8±14,7 против 17,3±9,4; P≤0,001), так и среди пациенток с ГЗ (33,6±12,4 против 19,3±8,4; P≤0,001). В обеих группах — РМЖ и ГЗ — выделялись фаза истощения от начала до окончания химиотерапии (АМГ0–АМГ2), фаза восстановления от окончания химиотерапии (АМГ2) до 12 месяцев и последующая фаза стабилизации между 12-м и 24-м месяцами. В обеих группах до и после поправки на смешивающие факторы (возраст, индекс массы тела, курение и применение пероральных контрацептивов до химиотерапии) уровень АМГ в группе PCOM оставался значительно выше через 12 и 24 месяца наблюдения. В подгруппе PCOM среди женщин с РМЖ скорость снижения уровня АМГ была выше, после чего наблюдалось более быстрое и выраженное его повышение после окончания лечения; среди женщин с ГЗ различий между группами PCOM и без PCOM не выявили. В обеих онкологических группах и в обеих подгруппах по уровню АМГ его значения стабилизировались между 12-м и 24-м месяцами (скорректированная разница средних значений логарифма АМГ [95% ДИ]: 0,2 [от −0,2 до 0,5] в группе РМЖ; 0,5 [от −0,1 до 1,1] в группе ГЗ). К концу наблюдения частота неопределяемого уровня АМГ среди женщин с РМЖ составляла 8,3% в группе PCOM и 30,4% в группе без PCOM (P=0,0072); среди пациенток с ГЗ значимых различий не было (18,7% против 29,9%; P=0,55). В группе ГЗ исходные значения к концу наблюдения восстановились только у трёх женщин, все они относились к группе PCOM. В группе РМЖ исходный уровень АМГ не восстановился ни у одной участницы. В клиническом отношении через 12 месяцев частота стойкой аменореи в подгруппе ГЗ была численно ниже у женщин с PCOM, чем у женщин без PCOM, но различие не достигло статистической значимости (13,3% против 30,4%; P=0,22). В подгруппе РМЖ через 12 месяцев стойкая аменорея значительно чаще наблюдалась у женщин без PCOM (12% против 2%; P=0,043), однако через 24 месяца это различие исчезало.

Ограничения и основания для осторожности: Ретроспективный дизайн не позволил различить женщин с синдромом поликистозных яичников и женщин только с морфологией поликистозных яичников, поскольку в онкологической практике исходный уровень андрогенов обычно не измеряли. Высокая частота применения пероральных контрацептивов на момент постановки диагноза (50%) могла привести к занижению числа пациенток с уровнем АМГ выше 35 пмоль/л. Из-за большой продолжительности периода включения использовали два метода измерения АМГ, однако применялись валидированные и адаптированные пороговые значения для диагностики PCOM.

Более широкое значение результатов: Всем женщинам, которым проводится лечение по схеме с алкилирующими препаратами, независимо от предлечебного уровня АМГ необходимо систематически предлагать сохранение фертильности, а также биологическое и клиническое наблюдение, поскольку очень большой фолликулярный резерв не предотвращает значительную потерю фолликулов. Более глубокое понимание роли АМГ в яичниках, подвергающихся химиотерапии, в перспективе может способствовать разработке препаратов для защиты яичников.

Финансирование: Исследование поддержано Региональным агентством здравоохранения О-де-Франс и Агентством онкологии О-де-Франс, которые финансировали измерение АМГ (№ DOS/SDES/AR/FIR/2019/282).

Конфликт интересов: Конфликт интересов отсутствует.

Регистрация исследования: DC-2008-642 и CNIL DEC2015-112.