Итеративное генетическое тестирование выявляет дефицит SAMHD1, обусловленный гомозиготной сбалансированной транслокацией

Представлен пациент со сложным сочетанием симптомов, включая признаки, соответствующие семейной ознобленной волчанке (FCL). Вариант в гене MN1, возникший de novo и, вероятно, являющийся патогенным, объяснял выявленные микроцефалию, сенсоневральную тугоухость, задержку роста и лёгкую дисморфию, но не объяснял перниоз с аутоампутацией акральных отделов, артритом мелких суставов и иммунными нарушениями. Транскриптомный анализ выявил сигнатуру интерферона I типа и выраженное снижение экспрессии SAMHD1, нарушениями которого обусловлен спектр интерферонопатий, включая FCL. Обнаруживались РНК-прочтения только первых 4 экзонов SAMHD1; начиная с 5-го экзона покрытие отсутствовало. Последующее полногеномное секвенирование длинными прочтениями выявило гомозиготную сбалансированную реципрокную транслокацию из локуса SAMHD1 на хромосоме 20 (q11.23) в хромосому 17 (p11.2). Итеративный подход к генетическому тестированию, включавший экзомные, транскриптомные и геномные данные, оказался исключительно ценным для выявления редкого структурного варианта, носителем которого был этот пациент. Гомозиготные сбалансированные реципрокные транслокации встречаются крайне редко; по-видимому, это первый случай врождённого дефекта иммунитета, обусловленного таким типом наследования.